真菌感染的dectin-1受体识别相关研究介绍

发布：www.liulingling.com　来源：医学杂志

真菌感染（fungal  infection）可以被宿主细胞的受体识别。两篇最新发表的文章表明C型凝集素受体(C-type  lectin  receptor,CLR)  dectin-1对于体内细胞因子的生成以及杀灭不同的真菌病原体是必需的。文章发表在《Nature  Immunology》杂志上〔1.2〕。

天然免疫反应（innate  immune  response）主要是通过吞噬细胞（phagocytic  cell），如巨噬细胞  、中性粒细胞，摄取并杀死入侵机体的病原体，之后通过分泌细胞因子和趋化因子激活适应性免疫系统（adaptive  immune  system）。宿主对入侵微生物的识别依赖于进化上原始的生殖系编码（germline-encoded）的模式识别受体（pattern  recognition  receptor，PRR）。个受体可以识别对于微生物来说高度保守而又极为重要的分子模式。最为了解的PRR家族是Toll样受体(Toll-like  receptors,TLR)；它可以识别细菌和病毒，并诱导可引发免疫反应的信号通路。除了TLR之外，Nod样受体（Nod-like  receptor）和膜相关C型凝集素（C-type  lectin）也是重要的模式识别受体。其中C型凝集素家族中最重要的受体是dectin-1，它由髓性细胞表达，是自然杀伤细胞受体样C型凝集素家族的一员。值得注意的是，天然免疫（见备注2）和适应性免疫在调控机体免受真菌侵害方面是相互协调，共同起作用的〔3〕。Brown〔1〕和Iwakura〔2〕以及他们的同事通过研究dectin-1基因敲除型小鼠，揭示dectin-1对于小鼠体内应对真菌感染是必需的。

  两篇文章的作者都制作了dectin-1缺陷型小鼠，研究了该受体缺乏的情况下机体对真菌感染的反应。正常情况下，Dectin-1表达于树突细胞（见备注1）、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞以及一部分T细胞，在识别可溶性尤其是碳水化合物聚合物β－葡聚糖（主要存在于真菌的细胞壁中）时具有免疫调节活性〔4.5〕。其他的真菌细胞壁组分可以被吞噬细胞和树突细胞表达的TLR识别。之前有研究暗示，TLR2和dectin-1的协作才实现了对酵母多糖（zymosan）的识别。

两篇文章将dectin-1对β-葡聚糖的识别以及随后的细胞因子生成联系起来。确实地，在硫代乙酸钠(thioglycollate,TG)诱导dectin-1缺失的巨噬细胞中，β-葡聚糖诱导细胞因子生成的过程被彻底阻断，如无法检测到TNF,  IL-12和IL-10的表达，但是呼吸爆发（respiratory  burst）维持正常〔1.2〕。在dectin-1缺失的中性粒细胞中，呼吸爆发仅仅减弱而已〔1.2〕，这可能是因为细胞对酵母多糖的识别和结合被削弱而非彻底被抑制〔1〕。

在dectin-1缺失的骨髓来源的树突细胞中，由酵母多糖引起的IL-10和IL-12表达是正常的〔1.2〕。这看起来暗示着，在树突细胞中除了dectin-1对β-葡聚糖识别之外，还有一些重要的受体参与对酵母多糖的识别和反应。这个结论与来自绣球菌(Sparassis  crispa)的可溶性酵母多糖对dectin-1缺失的骨髓树突细胞的刺激相一致，导致了TNF  和IL-12的生成降低，同时树突细胞成熟过程受损〔2〕。

Dectin-1可以识别几种真菌种类，包括假丝酵母（Candida）和肺孢子虫(Pneumocystis)，同时它可以介导对真菌颗粒的吸收和杀灭过程〔6〕。Iwakura和同事使用卡氏肺孢子虫(Pneumocystis  carinii，P．carinii)  感染鼻腔的模型研究了dectin-1缺失型小鼠中真菌生长和细胞因子生成情况〔2〕。P.  carinii在免疫缺损身上能引起肺炎，而在健康个体身上却无症状。在P.  carinii感染早期，dectin-1缺失型小鼠比野生型小鼠更具敏感性，肺中囊肿数量更多。然而，最后所有小鼠都表现出感染，表明适应性免疫系统在消灭真菌中的重要作用。可的松（cortisone）处理（引起免疫缺失）的dectin-1缺失型小鼠，在接受P.  carinii感染后，dectin-1缺失型小鼠的肺比起正常小鼠含有更多的囊肿，在感染后期情况也是如此。这种不同与肺泡巨噬细胞(alveolar  macrophage,  AM)  中氧爆发（oxidative  burst）的降低有关。这些细胞中细胞因子的生成主要由dectin-1非依赖性的分子机制介导，即接头分子（adaptor  molecule）MyD88依赖性的分子机制。

Brown和同事研究了dectin-1缺失型小鼠对静脉注射白假丝酵母菌(Candida  albicans,  C.albicans)的反应〔2〕。比起野生型小鼠，这些小鼠的很多器官都表现出更低的生存率和更高的真菌负荷，同时dectin-1缺失的白细胞（leukocyte）在识别和杀死活体真菌颗粒方面表现偏弱。此外，作者采用腹膜感染模型（peritoneal  infection  model），使用活体白假丝酵母菌或更为简单地单独使用酵母多糖，研究炎症细胞的招募情况，发现dectin-1缺失型小鼠中得到的数值更低。

然而在使用白假丝酵母菌感染dectin-1缺失型小鼠后，两篇文章得到不同的结果。Brown和同事的数据表明dectin-1对于抵抗白假丝酵母菌感染过程中是必需的，而Iwakura和同事则发现野生型和dectin-1缺陷型小鼠对白假丝酵母菌表现出类似的易感性。尽管引起结果上差异的因素有很多，如实验采用不同的白假丝酵母菌，不同的缺陷型小鼠遗传背景，感染方式各异等等，将有待于进一步的实验研究。

有研究表明Dectin-1可以识别淋巴细胞上一个未知配体并调节T细胞功能〔7〕。然而，  dectin-1缺失的树突细胞对T细胞的活化并没有表现出明显不同。Iwakura和同事发现dectin-1缺失的T细胞的增殖是正常的，同时dectin-1缺失的树突细胞的抗原递呈活性（antigen-presenting  activity）以及dectin-1缺失型小鼠的迟发型超敏反应(delayed-type  hypersensitivity  response，DTH)  也是表现正常。

dectin-1的同源分子dectin-2也有类似研究〔8〕，其在多种真菌的菌丝相时期表现为模式识别受体（酵母相则不是）。但学者对于dectin-2识别的致病菌分子模式配体仍不清楚。因dectin-2缺少一个细胞内信号基序，它必需使用Fc受体γ链的信号通路来诱导配体内化（internalization）、NF-κB活化以及TNF、IL-1受体α的表达增加等。

宿主对于真菌的天然免疫反应牵涉到复杂的协同作用：不同PRR识别不同的真菌病原体分子模式，并激发细胞因子的生成，以及适应性免疫系统的活化。因为免疫缺损患者对真菌表现出更高的易感性，这方面研究的潜在应用价值是巨大的。抗真菌药物耐药性的产生，促使研究者们考虑通过改善免疫系统功能治疗该类疾病。T辅助细胞2（Th2）亚型细胞因子的减少或T辅助细胞1（Th1）亚型细胞因子的增加都会增强抗真菌药物的药效。Toll样受体现在也成为抗真菌药物的靶点〔9〕。对识别真菌的不同天然免疫受体间协同作用的理解，就像这里分析的两篇研究类文章，都会为免疫调节的治疗策略打下基础。

深入阅读：

1.          Taylor,  P.R.  et  al.  Nat.  Immunol.  8,  31–38  (2006).

2.          Saijo,  S.  et  al.  Nat.  Immunol.  8,  39–48  (2006).

3.          Romani,  L.  et  al.  Nat.  Rev.  Immunol.  4,  1–23  (2004).

4.          Brown,  G.D.  et  al.  J.  Exp.  Med.  196,  407–412  (2002).

5.          Willment,  J.A.  et  al.  Eur.  J.  Immunol.  35,  1539–1547  (2005).

6.          Steele,  C.  et  al.  J.  Exp.  Med.  198,  1677–1688  (2003).

7.          Ariizumi,  K.  et  al.  J.  Biol.  Chem.  275,  20157–20167  (2000).

8.          Sato,  K.  et  al.  J.  Biol.  Chem.  published  online  ahead  of  print  18  October  2006  (doi:doi:  10.1074/jbc.M606542200).

9.          Sau,  K.  et  al.  J.  Biol.  Chem.  278,  37561–37568  (2003).

备注1：

树突细胞(dendritic  cells，DC)：专职性抗原提呈细胞,其主要通过吞噬作用、胞饮和受体介导的胞吞作用摄取抗原。DC表面表达的C型凝集素受体(C-type  lectin  receptors，CLR)和Toll样受体(Toll-like  receptors，TLR)能通过受体介导的内吞这一途径分别摄取糖蛋白和微生物抗原。

备注2：

天然免疫应答是机体防御感染性疾病的一防线，随着对免疫系统的深入了解，非特异免疫系统的重要性逐惭为越来越多的人所接受，同时触发了免疫学家对整个免疫系统的功能进行重新审视。在天然免疫中，对于宿主而言最大的挑战就是通过有限的受体迅速识别大量不同的病原体并作出应答。美国免疫学家Janeway提出了模式识别理论，将天然免疫针对主要靶分子信号称作病原相关的分子模式（Pathogen-associated  molecular  pattern,PAMP）；相对应的识别受体称为模式识别受体（pattern  recognition  receptor,PRR）。

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