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本报讯 美国加州大学伯克利分校和霍华德休斯医学院日前联合进行的一项新研究可能有助于研究人员设计出抗癌新药物。该研究组首次弄清了表皮生长因子受体（EGFR）催化中心如何促进细胞的生长，种受体蛋白常与癌症的发生有密切关系。这项研究的结果刊登在6月15日出版的《细胞》（Cell）杂志上，文章的第一作者是华人张学武博士，他在加州大学伯克利分校的Kuriyan实验室工作。 EGFR在许多乳腺癌、肺癌、结肠癌和胰腺癌中都过度活跃。由于它在促进细胞扩增中起到关键的作用，因此该受体是学术界目前开发的几种癌症药物以及已经通过审批的若干新药的一个靶标。研究人员表示，这些新发现让人们对这些药物如何工作有了新的了解，并为设计新一代EGFR抑制剂提供了重要线索。 这项新研究发现，EGFR包埋在细胞表面的细胞膜中，当EGFR被配体分子活化时，EGFR受体家族成员进行配对，然后活化受体的细胞内部分的酪氨酸激酶结构域——它是该酶的催化中心。 在正常细胞中，EGFR能根据细胞外的信号触发生长。当接受到信号时，细胞表面的EGFR受体会结伴成对。现在，研究人员已经知道这种结对会导致这个激酶结构域形状的变化。这种形状变化将正常的无活性的激酶变成了一种活性形式，然后它将信号发送到细胞内引发细胞生长。这项新研究首次提供了一个非常特殊并且细致的分子模型来描述EGF受体如何在激酶结构域水平上开启。 研究详细过程是，在前期实验中，研究人员证明EGFR的这个激酶结构域在正常情况下维持在关闭状态。他们发现一种在大多数肺癌中发生的活化了的EGFR的特殊突变，使该激酶结构域的活性增加了20倍。当张学武等人让激酶结构域靠近另外一个激酶结构域时（同二聚化过程类似），他们发现这种激酶的活化被开启了。这些结果意味着这种活化是某种分子间相互作用形式，也就是说这种激酶在相互耦合时彼此活化对方。接下来的研究步骤是确定出一个EGFR激酶结构域如何开启另外一个结构域的机制。之前，其他研究人员利用X射线晶体衍射方法确定单独的一个激酶结构域结构的研究为这项新研究提供了重要线索。在X射线晶体学研究中，蛋白质晶体被X射线轰击。得到的衍射模式能够用于分析蛋白质的三维形状。在他们所进行的结构研究中，研究人员只在蛋白质结晶中发现了EGFR的活性构型。这些早期发现使研究人员意识到这种晶体结构或许能够回答EGFR如何开启的问题。因此，新研究对这种晶体结构的活性构型和他们的新结构进行了详细的分析。这些分析揭示出了晶体中两种二聚类型——一种对称形式（两个构成单元的位置对称）和一种非对称形式，即一个单元相对于另外一个占据了不同的位置。研究人员之后的实验确定出这种非对称构型对活化非常重要。进一步研究在结构水平上确定出了这种活化发生的机制。研究人员发现一个EGFR激酶结构域的非对称活化与另一种活化形式——周期素依赖性激酶（CDK）活化作用类似。该研究发现，EGFR通常维持在一种非活性构型——研究人员将这种状态称为“Src/CDK-like”。当它发生二聚化时，能够通过一种分子间相互作用克服活化障碍，并且一个EGFR分子会使另外一个分子处于活性状态。 该研究组发现的这种活化机制比之前研究人员想像的更加复杂，但是却对进化有好处。当配基达到细胞外时，受体必须将信息传递到细胞内。他们推测最初的跨膜受体只能偶然性地被另外一个受体磷酸化。随着EGF受体的进化，它从原始的机制发展出了新的活化机制。进化出更加专一化的机制最终使细胞能够对EGFR家族进行特异性的反应控制。 （杨淑娟 译） |
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