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生命科学研究的一些技术成果给新药研究带来了莫大的希望。然而，寻找治疗多基因疾病（如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等）和抗病毒感染（如艾滋病、肝炎等）的有效药物仍很困难。对此，“药物研究须调整策略，采用‘从基因功能到药物’的研发新模式。在功能基因组学研究方面，迎头赶上国际发展潮流，充分利用我国和世界各国基因组研究进展，开展后续的基因功能-药物调控的研究，是当前我国创新药物研究应当抓住的发展机遇。”在前不久于广州召开的第六届中国药学会学术年会上，陈凯先院士如是说。
■国际新药研发出现新趋势 据了解，近年来的研究表明，基因的功能及其调控远比起初人们设想的要复杂得多。大多数疾病是由多种基因共同影响的结果，人体内存在着基因网络复杂的动态调控机制。因此，针对单个分子靶点的新药研究思路和高通量筛选技术，难以全面、完整地反映化合物与疾病的相关性。目前，国际上的药物研发策略已经从针对单个基因转变为针对多个基因（或基因调控网络），深入研究基因（靶点）之间的作用与联系，更注意考虑信号转导通路和功能系统的调控。 陈凯先院士介绍说，目前国际上创新药物研究的发展趋势呈现两个显著的特点：一是生命科学前沿技术，如功能基因组、蛋白质组和生物信息学等与药物研究紧密结合，以发现和验证新型药物靶点作为主要目标，并取得了显著进展；二是理论和结构生物学、计算机和信息科学等新学科越来越多地参与到新药的发现和前期研究中，由此出现了一些新研究领域和具有重要应用价值的新技术，它们对于创新药物研究与开发将产生深远的影响。 ■高内涵筛选技术应运而生 在创新药物领域，最值得关注的重大技术进展之一是高内涵筛选技术（HCT）的创立。“如果说高通量自动化DNA测序技术对顺利完成人类基因组计划的贡献是革命性的，那么高内涵筛选技术在当今药物发现中将起到同样的关键性作用。”陈凯先院士对高内涵筛选技术的评价一下吸引了年会上众多代表的注意力。 陈凯先院士说，高内涵筛选是在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能地同时检测被筛样品对细胞、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。从技术层面而言，高内涵筛选是应用具有高分辨率的荧光数码影像系统，在细胞水平上实现检测指标多元化和功能化的筛选技术。该技术使得研究人员在新药研究的早期阶段就有可能获得活性化合物对细胞的毒性、代谢调节和对相关靶点的非特异性作用等多重效应的数据。对于提高发现先导化合物的速率和药物后期开发的成功率，具有重要意义。 ■精心选择药物开发切入点 “高内涵筛选技术等新方法为创新药物研究提供了重要的手段。我国新药研发领域如紧紧抓住这些新进展所带来的机遇，精心选择切入点，打破学科界限，就有可能在创新药物领域取得突破！”陈凯先院士进一步阐述了一些重大疾病治疗药物开发切入点的选择问题。 对于恶性肿瘤治疗药物的开发，陈凯先院士说，研究发现蛋白酪氨酸激酶信号转导异常是多种类型肿瘤细胞区别于相应正常细胞的关键特征之一，导致肿瘤发生发展的癌基因约50%的表达产物具有蛋白酪氨酸激酶活性。目前，至少已有近60种分属20个家族的受体型蛋白酪氨酸激酶被鉴定。这些蛋白酪氨酸激酶具有较高的序列同源性和结构保守性，但它们催化调控途径有较大的区别。受体型蛋白酪氨酸激酶激活后主要经3条共用通路转导其信号。基于调节通路的新型抗肿瘤药物的发现是目前最有希望取得突破性进展的领域，截至目前，已有十余种蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体处于Ⅰ~Ⅲ期临床试验阶段，个别药物已经上市，并取得了令人鼓舞的疗效。 对于神经退行性疾病治疗药物的开发，最近的研究表明，α-轴突核蛋白能引起帕金森病，Parkin蛋白能拮抗α-轴突核蛋白的毒性，保护神经细胞，但变异的Parkin蛋白则会与α-轴突核蛋白一起加剧多巴胺能神经元的毒性损害。而线粒体复合酶Ⅰ被抑制，可引起α-轴突核蛋白的凝聚，造成多巴胺能神经元死亡。另外，腺苷A2A与多巴胺神经元变性及拟多巴胺能神经出现的副反应密切相关。因此，根据α-轴突核蛋白和腺苷A2A受体调控通路的关键靶标，寻找抑制神经元凋亡和修复多巴胺能神经元损伤的小分子神经营养物质，可为研究新一代治疗帕金森病的药物奠定基础。另外，研究表明，APP代谢和τ蛋白过量磷酸化等因素都与阿尔茨海默病的发生有关。因此，深入研究有效中药与天然药物对APP代谢和τ蛋白磷酸化通路的影响，对于获得新一代治疗阿尔次海默病的先导化合物具有重要意义。 对于抗病毒性传染病药物的开发，陈凯先院士则谈到，目前国外研发的主要方向一是利用病毒复制过程中病毒基因组所需的关键性酶作为靶点筛选新药；二是寻找和发现病毒新受体，合成其抑制剂，干扰病毒颗粒与宿主细胞的融合及穿透细胞膜侵入宿主细胞的过程；三是以病毒颗粒的表面抗原为靶点，合成新的抑制剂。同时，基于干扰素信号转导通路研究治疗肝炎新药和以病毒感染过程的多重受体进行多靶点平行筛选的工作也取得初步成果。总之，抗病毒药物研究应以病毒感染宿主细胞途径和增殖循环过程中的重要蛋白（如HIV融合蛋白gp41和HBV壳体核心蛋白capsids等）为关键靶标，建立基于蛋白-蛋白和蛋白-细胞相互作用的药物设计方法和筛选方法，以发现抗艾滋病和乙型肝炎等药物的先导化合物。 |
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