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一直以来，心律失常的药物治疗都是临床的难点和重点，药物研发者与临床医学专家为此付出了不懈的努力，但是西药在治疗心律失常过程中呈现的双刃剑作用，以及不尽如人意的总有效率（30%~60%），使更多人的目光集中在深入发掘中药的抗心律失常作用上，寻找安全有效的抗心律失常中药制剂成为近年来研发者致力的重点，步长稳心颗粒就是在种形势下取得成功的范例。随着步长稳心颗粒临床应用范围的广泛，时间的延长，以及临床医生对其评价也逐步提高，更为可喜的是，动物实验研究已使步长稳心颗粒的抗心律失常作用得到了确切的证实。本期特别选刊国内两位资深心电研究专家文章，以帮助关注此领域的人们更好地来了解我国第一个具有离子通道研究证据的抗心律失常中成药。 ——编者按 ■稳心颗粒对家兔左心室内、外膜电生理特性的影响 [摘要]目的：通过研究步长稳心颗粒对家兔左心室内、外膜电生理特性的影响，探讨步长稳心颗粒抗心律失常的机制。方法：应用浮置玻璃微电极记录技术，在不同频率刺激下，记录应用步长稳心颗粒前后家兔左室游离壁内、外膜心肌细胞跨膜动作电位（TAP）各种参数的变化。结果：①步长稳心颗粒延长内、外膜心肌细胞的动作电位时程（APD），当基础周长（BCL）为1000ms时，使用步长稳心颗粒后心内膜层肌细胞的APD90由216±15ms延长为243±8ms（P<0.01），外膜层肌细胞的APD90由182±11ms延长为228±10ms（P<0.01）。②步长稳心颗粒能显著缩短心室跨壁复极离散度（TDR），当BCL为1000ms时，用药后TDR由33±9ms减小为21±10ms（P<0.01）。结论：步长稳心颗粒可延长内外膜心肌细胞的APD，使左室TDR缩短。 [关键词]心律失常；动作电位；跨膜复极离散度；步长稳心颗粒 目前，抗心律失常药物的总有效率仅为30%~60%。迄今为止，还没有药物只有抗心律失常作用而无致心律失常作用，致心律失常作用的发生率约为5%~15%，并且药物的致心律失常作用可以表现为所有的心律失常的临床类型。近年来中药抗心律失常的研究和临床应用有了很大的进展，表明中医药在抗心律失常方面有很大的优势。步长稳心颗粒是由中国中医研究院（现更名为中国中医科学院）研制、步长制药公司生产的第一个获国家批准的抗心律失常中成药。自临床应用以来，其疗效显著，安全可靠，有效控制心律失常复发。本实验的目的从组织水平研究步长稳心颗粒抗心律失常的细胞电生理学基础，阐述其抗心律失常的机制。 1 材料和方法 1.1 冠状小动脉灌注兔左心室楔形组织块的制作 健康家兔，体重1.5~2kg，雌雄不拘（由西安交通大学动物实验中心提供）。灌注用台氏液配方：NaCl 129.0mmol/L，KCl 4.0mmol/L，NaH2PO4·2H2O 0.9mmol/L，NaHCO3 20.0mmol/L,CaCl2 1.8mmol/L，MgSO4 0.5mmol/L，葡萄糖5.5mmol/L，胰岛素16.67nkat/kg。心脏停跳液（cardioplegic solution）：KCl浓度为24mmol/L台氏液。 兔仰卧固定操作台上，经耳缘静脉注射肝素（1.7μkat/kg）抗凝，同时注射30g/L戊巴比妥钠（30~35mg/kg）充分麻醉。随后经左侧胸骨切口开胸，迅速切取心脏放入预冷（4℃左右）的盛有高钾台氏液（24mmol/L）的容器中固定，并以高钾台氏液行主动脉逆行灌注，自制的冠脉灌注管经左冠状动脉开口插入左回旋支主干灌注其主干及钝缘支。从取出心脏到可靠灌注冠脉在4min内完成。然后沿灌注冠脉用锋利的单面刮胡刀片或剪刀分离出一心室肌楔型组织块，组织块以左旋支为中心轴，长约10~20mm（沿灌注冠脉长轴）、宽约5~10mm（心外膜面上沿冠脉横轴）、厚约1~5mm（沿跨壁轴，即室壁厚度）。 1.2 跨膜动作电位(TAP)的记录同步记录 心内膜（Endo）和心外膜（Epi）二层心肌细胞TAP。本实验只记录Endo和Epi的TAP。 将自制的冠脉灌注管连接滚动泵行持续台氏液灌流，灌注压通过U型玻管水银压力计监测，调节滚动泵流量使冠脉灌注压维持在20~30mmHg,浴槽内池及灌流的台氏液通过持续充混合气（950ml/LO2与50ml/LCO2），温度恒定于37℃。pH值维持在7.35~7.45。组织块稳定地持续灌流后，将一双极同心银电极固定于组织块的心内膜面，给予基础周长（basic cycle length,BCL）1000ms，刺激脉宽1~3ms，刺激电流为大于二倍阈电流的电刺激使组织块平衡，组织块平衡1小时后，将二个独立的细胞内浮置玻璃微电极固定于螺旋状银丝电极，经微电极放大器探头连于输入端；调整微电极的高度使之接触液面测电极阻抗（10~100M）；分别调整二个微电极使其尖端分别接触组织块心室壁切面的内外层心肌细胞所在的位置；内、外层的定位方法是：心外膜至心外膜下1~2mm为心外膜层（Epi），心内膜至心内膜下2mm为心内膜层（Endo）。输入的电信号经微电极放大器放大后，进入PowerLab/8SP信号采集系统。 1.3 实验分组 步长稳心颗粒组，以每只4.5g/kg稀释后灌胃，一次/d，共1周；对照组，以同等量的生理盐水灌胃，一次/d，共1周。 1.4 观察指标 动作电位时程（APD）：以90%复极时的动作电位时程（APD90）计算；心室跨壁复极离散度（TDR）：同一部位二层心肌中最长APD与最短APD之差（APDmax－APDmin）；本研究用APD90max－APD90min表示。 1.5 统计学分析 用Chart4.1.软件和SPSS软件进行数据采集和统计分析。数据用χ±S表示，两组比较采用t检验；P≤0.05有统计学意义。 2 结果 2.1 步长稳心颗粒对不同部位心肌细胞APD90的作用 随着刺激频率的减慢，内、外膜层肌细胞AP延长。用步长稳心颗粒后，内、外膜层肌细胞的AP显著延长，如图1。 2.2 动作电位时程(APD) 用步长稳心颗粒后，内、外膜层肌细胞的APD延长，（P<0.01，表1）。 2.3 APD的频率依赖性 二层心肌细胞均具有慢频率依赖性（P<0.01，见表1）。 2.4 对TDR的影响 使用稳心颗粒后，二层心肌细胞的TDR均显著缩短（P<0.01，表2）。 3 讨论 心律失常是引起各种心脏病死亡的主要原因之一,尤其在心力衰竭、心肌缺血或心肌梗死时,心律失常的发生率、病死率更高。因此欲使心血管疾病总的死亡率下降,必须降低心律失常的病死率。近年来新的治疗手段不断涌现,心律失常的药物治疗受到前所未有的重视,抗心律失常药物的应用更趋科学、合理,而且强调个体化原则。目前，抗心律失常药物的总有效率可达30%~60%。 迄今为止，还没有一种西药只有抗心律失常作用而无致心律失常作用，并且药物促发的心律失常可以表现为所有的心律失常的临床类型。近年来中药抗心律失常的研究和临床上有了很大的进展，表明中医在抗心律失常有很大的优势。苦参碱、小檗碱等中药已经显示出具有明显的抗心律失常活性。抗心律失常中药的远期疗效优于西药的可能机制在于，中药具有明显的多个离子通道靶点作用的特点。总体上，西药分子量较小，对离子通道具有较强的阻滞作用，而不具有离子通道调节作用，而中药分子量较大，对离子通道不具有较强的作用，但其具有的多靶点作用特性使其可能作用于不同的离子通道，产生对离子通道功能紊乱的调节作用。 步长稳心颗粒自临床应用以来，其疗效显著，安全可靠，有效控制心律失常复发。中医认为心律失常属心悸、怔忡范畴、心失所养的结果。治疗应以补虚、滋阴、活血化瘀、行气通络为主,益气养阴、宁心复脉、定悸安神也同样重要。稳心颗粒中主要成分是：党参、黄精、三七、甘松、琥珀。党参对二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集有明显抑制和解聚作用。有助于防止血栓形成，改善冠状动脉供血，增加心输出量，降低心肌耗氧量，降低全血黏度，抑制血小板聚集。黄精具有抗动脉硬化、降脂、降压、增加冠状动脉血流量（CBF）的作用。三七具有活血化瘀作用，能增加CBF，减慢心率，降低心肌耗氧量，改善微循环，调节心肌缺血、缺氧状态。甘松具有抗心肌缺血、提高心肌耐缺氧能力，与其中含缬草酮有关。缬草酮具有膜的稳定作用，它能够延长APD，阻断折返激动，有效治疗室性期前收缩。唐其柱等研究证实甘松提取物对兔心肌的INa、Ica-L、Ito、IK均有抑制作用，这可能是甘松提取物抗心律失常的重要机制之一。琥珀具有镇静、安神、利尿、活血化淤的作用。结果显示：步长稳心颗粒可减少24h室性期前收缩的数量，改善胸闷、心悸、气短症状。 本实验结果提示，在不同的刺激周长情况下，步长稳心颗粒均能使兔左心室内、外膜层肌细胞APD延长，且随着刺激频率的减慢，步长稳心颗粒对内、外膜心肌细胞的APD延长作用减弱，是频率依赖性延长APD的药物。以往研究表明，Ito具缓慢重新激活的特性，该离子流对心肌细胞的复极化作用不大；当心率慢时，对心肌的复极化反起较大作用。阻断该通道的药物在心率慢时延长APD的作用更明显，呈现逆频率依赖性，使其具有显著的抗心律失常作用。因此，当发生心律失常时，步长稳心颗粒可能通过阻断该通道而延长APD，使心动过速终止。 本实验还表明兔左心室存在复极不均一性。近年来的研究证实心室肌存在不均一是心律失常发生的基本解剖和电生理学基础，在解剖学障碍及电生理学障碍时，其不均一性增加，易发生心律失常；研究也表明早期后除极（EAD）、晚期后除极（DAD）及其引起的触发活动与复极不均一性有直接关系。步长稳心颗粒能明显减小跨膜复极离散度。目前已证实，EAD与DAD由L型Ca2+通道介导，其所致的触发活动与尖端扭转型室性心动过速（TdP）密切相关。步长稳心颗粒可能通过抑制L-型Ca2+通道而抑制后除极引起的触发活动，因此在临床实践中，步长稳心颗粒虽可显著延长复极化过程，但罕见TdP的发生。在本实验中亦未发现Tdp。这为临床合理、广泛应用步长稳心颗粒控制心律失常提供了实验依据。 表1：步长稳心颗粒对兔左心室内、外膜肌细胞APD的作用（n=8，χ±S，ms） 两组稳心颗粒组（标“b”者）分别与对照组比较P<0.01。 表2：步长稳心颗粒对于TDR的作用（n=8，χ±S，ms） 稳心颗粒组（标“b”者）与对照组比较P<0.01。 西安交通大学第一附属医院 陕西省心脏起搏与电生理学会主任委员 崔长琮 ■稳心颗粒在治疗心律失常中的优势 稳心颗粒做为一个抗心律失常的中药组方，早在1987年就开始了专项研究，很快就成为国家级的科研攻关项目。10年磨一剑，1996年稳心颗粒通过了国家八五攻关项目的验收与鉴定，其剑光耀砾，达到国内先进水平。 进入临床应用的稳心颗粒很快就得到了临床医师与心律失常病人的青睐，“稳心颗粒就是能稳心在治疗中受益的患者常感慨地这样评价。很快稳心颗粒就进入了“国家基本医疗保险药品目录”，临床应用的深度和广度迅速扩大。 评价逐渐在提高，应用逐渐在广泛，但稳心颗粒却一刻也没有停止自己前进的脚步，反而是持续地发展。 一、稳心颗粒为什么能稳心。 10年来，稳心颗粒的抗心律失常作用机制的研究逐步深入，从临床到实验室，从整体动物到细胞、分子水平。 首先发现的是稳心颗粒对实验性心律失常的预防作用，这常是临床药理研究的第一步，其对乌头碱，氯化钡，肾上腺素引发的心律失常能有明显的预防作用，表现在给药后心律失常出现的时间推迟，表现在推迟出现的心律失常持续的时间大大缩短，这一药效与临床医师最常用的抗心律失常药物利多卡因，苯妥英钠相同。 随后，对稳心颗粒作用机制的研究水平又提高到单细胞的分子水平，应用世界目前研究这类课题的最先进的技术：全细胞膜片钳技术观察稳心颗粒对细胞上的离子通道的作用。几家大医院，几个膜片钳室的研究结果惊人的相似，稳心颗粒的甘松提取液对心肌细胞膜的钠、钾、钙离子通道均有明显的剂量依赖性的抑制作用。 神秘的面纱被揭开了，稳心颗粒为什么对多种心律失常有着持续而稳定的作用？那是因为稳心颗粒有着多种离子通道的抑制作用，才使其成为一个作用稳定的，广谱抗心律失常药物。 二、稳心颗粒对哪些心律失常患者的稳心作用最强。 细胞水平的研究证明，稳心颗粒兼有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ类抗心律失常药物的作用，对多种离子通道有抑制作用，这与其临床多中心的心律失常治疗疗效的观察效果相一致，其对多种心律失常的治疗作用达到80%以上。 但由于稳心颗粒是一个中药组方，其本质是植物药而不是一个化学合成药，其临床应用的优势潜力颇大。其不仅服用方便，更重要的是毒副作用小，急性毒性试验结果表明，受试动物给药累计最大耐受量是人体用量的230倍。而服用方法中可以单独服用、与西药联合应用等。 临床应用中，稳心颗粒的最大优势是其为中药组方，其有中医理论下的多重作用：例如其不仅有益气宁心的局部作用，还有调节机体气血，活血复脉的整体作用，因此，稳心颗粒对有心脏神经官能症，更年期综合症等患者功能性心律失常，对老年及儿童心肌炎患者伴有的心律失常有良好的兼治作用。 总之，稳心颗粒是我国第一个经膜片钳技术证明有多种离子通道作用的抗心律失常中药，其临床及实验室水平的抗心律失常作用都十分稳定而可靠。其具有的多种优势预示着在未来的应用中，稳心颗粒将发挥更大的潜能。 图1：兔左心室内、外膜心肌细胞AP的比较。 北京大学人民医院 中国医药生物技术协会心电学技术分会主任委员 郭继鸿 
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