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动脉粥样硬化（AS）是一个复杂的病理生理过程，由动脉管壁上胆固醇累积的斑块形成引起。胆固醇酯蓄积的巨噬细胞（泡沫细胞）是早期动脉粥样硬化斑块的主要组成和特征。它通过其细胞表面的多种受体无限制地摄取变性（氧化的或乙酰化）的低密度脂蛋白(LDL)颗粒及其他配体，结果在巨噬细胞内有大量的胆固醇酯和甘油三酯蓄积，使巨噬细胞发展成为泡沫细胞。因此，通过各种途径抑制种在巨噬细胞的过量脂质蓄积，可以起到预防和治疗动脉粥样硬化的作用。而通过各种途径抑制泡沫细胞形成的各个环节以预防AS，受到研究人员广泛的关注。，巨噬细胞泡沫化抑制剂的研究也在快速进行之中，以期能在防治AS上产生突破性的进展。 抗氧化剂 已有许多证据说明，LDL被氧化后转变为氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），这种ox-LDL与AS有关。当LDL在血液中蓄积时，被不明因素氧化，巨噬细胞对这种ox-LDL有极强的亲和力且能无休止地摄取，导致巨噬细胞泡沫化。 20世纪70年代初普罗布考（probucol）作为降胆固醇药引入临床，后来却意外发现它能阻止AS的发生和发展。究其原因，主要是它的抗氧化作用——可以防止ox-LDL的形成。其他一些天然的抗氧化剂包括β-胡萝卜素、番茄红素、维生素E、红酒中的类黄酮、甘草等等，也在进一步研究中。最近，国外研究发现了具有抗AS作用的磷脂相关酶——血小板活化因子-乙酰水解酶(PAF-AH)。PAF-AH由巨噬细胞产生，并和脂蛋白结合存在于血浆中。研究表明：发生AS时，血浆PAF-AH的活性改变。除了分解血小板活化因子(PAF)，血浆PAF-AH蛋白还能够结合到所有的脂蛋白，防止发生氧化作用。一方面，PAF-AH阻止高密度脂蛋白（HDL）的氧化，从而加强了HDL防止LDL脂质过氧化的抗AS作用；另一方面，PAF-AH也阻止了LDL发生氧化。 ACAT抑制剂 脂酰辅酶A胆固醇酯酰转移酶(ACAT)催化胆固醇的3位羟基，由长链酯酰辅酶A将酯酰基转入后，生成胆固醇酯的酶，它在胆固醇的代谢中起重要作用。由于ACAT抑制剂与巨噬细胞泡沫化过程直接相关，间接和直接对抗AS，因而具有强大的发展潜力。 研究表明：抑制体内的ACAT，可减少食物中的胆固醇及随胆汁排泄的胆固醇在小肠的吸收，减少肝中胆固醇酯的生成及极低密度脂蛋白的分泌，有效降低血浆胆固醇及LDL水平，并且直接抑制斑块中巨噬细胞泡沫化过程。同时，ACAT抑制剂并不降低血浆胆固醇水平。目前从结构上看，ACAT抑制剂主要包含两类化合物：一类是酰胺类，如日本住友株式会社研究开发的新药Molinamide和山道士公司研究开发的50-035；另一类是脲类，如美国氰胺公司研究开发的CL-277032和CL-283546。此外，还有苯基咪唑类等其他类型。 激素敏感脂肪酶（HSL） 在泡沫细胞中，ACAT和中性胆固醇酯水解酶共同调节胆固醇酯的形成，除了抑制ACAT的活性外，还可通过阻止胆固醇酯的合成或刺激胆固醇酯的水解来减少泡沫细胞中胆固醇酯的积累。实验证明，用孕酮抑制A-CAT的活性，可以促进小鼠腹膜泡沫细胞中胆固醇酯的水解。而且，自由胆固醇的胞外受体如HDL可通过刺激自由胆固醇的转运而促进胆固醇酯的水解。 国外有研究人员将小鼠巨噬细胞链中胆固醇酯的水解活性归结于HSL的作用。而另有研究证明，泡沫细胞中HSL mRNA的低水平表达和细胞质中性胆固醇酯水解酶（NCEH）的活力降低同时存在，因而推测低水平表达的HSL可能部分导致了NC-EH的活力减低，说明HSL在胆固醇代谢中的作用。过量表达的HSL可以在很大程度上阻止泡沫细胞内胆固醇酯的聚集。而在ACAT抑制剂同时存在时，相比于对照组，HSL的过量表达可以将泡沫细胞中胆固醇酯的水解速度提高2~3倍，导致细胞内胆固醇酯的快速耗尽。因此，巨噬细胞中HSL的过量表达或者有ACAT抑制剂的同时存在，可以阻止AS斑块泡沫细胞内胆固醇酯的积聚。 LXR/RXR活化剂 肝X受体/视黄醇类X受体（LXR/RXR）是核受体，其转录因子直接调控胆固醇转运途径中多种基因的转录，ATP结合的转运盒A1(ABCA1)基因就是LXR/RXR调控基因之一。ABCA1是一种较大的膜蛋白，可促进磷脂和胆固醇转运到HDL，形成前β-HDL微粒。 由于核受体LXR/RXR调控多种细胞内胆固醇及脂肪酸的代谢，激活这些受体可促进巨噬细胞内胆固醇的外流、肝脏中胆汁酸的合成和阻止小肠中胆固醇的吸收。国外研究发现，用RXR激活剂LG100364处理载脂蛋白E和低密度脂蛋白受体缺失的小鼠时，ABCA1mRNA表达增加，促进了胆固醇流入载脂蛋白A-I。而且，用LXR活化剂来处理载脂蛋白E敲除的小鼠时，在AS斑块内，ABCA1和ATP结合的转运盒G1(ABCG1)mRNA的表达均增加。因此认为，LXR/RXR可调控全身的胆固醇清除过程，激活LXR信号途径能上调巨噬细胞内AB鄄CA1基因的表达，通过HDL将胆固醇转运进入肝脏，并减少胆固醇的吸收，从而抑制巨噬细胞泡沫化过程。 PPARγ抑制剂 泡沫细胞中，脂肪细胞脂质结合蛋白（ALBP）基因和环氧酶增生激活受体γ（PPARγ）均呈高表达，通过巨噬细胞清道夫受体介导的无限制摄取ox-LDL可刺激PPARγ基因表达。ALBP基因是核受体PPARγ的调控基因之一，ALBP的过量表达会加速胆固醇酯的累积，从而促进泡沫细胞的形成，因此，PPA-Rγ抑制剂的研究也是一个有效预防泡沫细胞产生的方法。 相关基因的研究 载脂蛋白E具有多种生理功能，对血浆脂蛋白的清除具有重要作用。在泡沫细胞形成早期，动脉血管壁上巨噬细胞载脂蛋白E的分泌还可以抑制巨噬细胞泡沫化的发展，因此，通过载脂蛋白E转基因在动脉血管巨噬细胞上的表达是一条有效的抑制途径。 此外，巨噬细胞清道夫受体也是泡沫化过程的一个重要靶点。MSRAI/AII是导致泡沫细胞形成的主要受体之一。最近，国外研究人员构建了一个分泌型三聚体融合蛋白，包含人MSRAI细胞外部分。此分泌型三聚体融合蛋白是跨膜受体，并且和MSR具有相同的胞外部分，可以竞争性地结合ox-LDL颗粒及其他配体，从而阻止这些配体结合到人MSR上。 另一类巨噬细胞清道夫受体MSR-B包括MSR-BI和CD36，在泡沫化的形成过程中也有重要的作用。MSR-BI是一种选择性摄取受体，能选择性地摄取HDL胆固醇酯。此外，MSR-B可阻碍游离胆固醇和胆固醇酯在动脉壁的聚集，因而有抗泡沫化形成作用。CD36是另一个MSR-B亚型，研究表明，CD36缺乏的小鼠，动脉斑块的面积减少了70%～80%，其巨噬细胞摄取的氧化LDL减少了50%，不易形成泡沫细胞，因此认为，CD36参与了泡沫细胞的形成过程。虽然尚未有关于这两种清道夫受体的应用的报道，MSR-BI和CD36无疑具有潜在的发展前景。 □唐颖 倪兵 陈代杰 |
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