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风险管理科学的发展已经有几十年的历史，但是，过去的很多研究都在定性的层面上，所以，实用性比较差。近年来，随着风险管理科学的发展，它有了自己的语言、工具和技术，而且，计算机技术的进步使其应用可以达到新的水平。由于“齐二药”事件、“欣氟”事件的发生，药品生产过程中的风险管理受到越来越多人的关注。最近，国外有关专家发表了关于无菌生产风险管理定量分析的文章，有一定的参考价值。译者特对此进行了摘录，与读者共享。 ——编者按 药品质量的危险因子包括内源性和外源性的两种。内源性的影响因素包括工艺过程、设备、系统、原料和中间体的质量；外源性的因素包括人员导致的风险。相对于普通产品，药品的无菌生产过程要求更为严格，存在风险也较高，因此对于药品的无菌生产过程的风险管理尤为重要。 风险管理和风险评估是不可分割的两个部分，而笔者认为，风险评估可能比风险管理更要先行，正确的评估可以使民众不会受到舆论的误导，并能够以正确的方式对待风险。 ■正确应用风险评估技术 应用风险评估技术可以控制解决风险和控制风险的成本，对于风险做出正确的判断，保证在处理风险过程中的质量，达到比较好的预后。那么，如何正确地应用风险评估技术呢？ 在定量风险之前，需要了解生产的详细和完整的过程，可能产生的风险，危险的种类和级别，风险模型，发生的机制等。药品的风险实际上从药品研发开始就存在，除了临床应用以及医疗采购中存在风险外，在生产过程中无疑也存在着不可避免的风险，因此，要进行GMP的管理，中药还要增加药材质量的管理，GAP的实施可以降低其风险。 建立风险模型可以避免猜测和假设，不失为加强无菌生产风险管理的一个有效途径。建立风险模型使用了模拟技术，根据概率计算定量的估计，考虑所有的影响因素和变量的分布情况。 风险评估的手段包括：过程设计的前瞻性分析，是因为可以实践的经验，充满假设和不确定因素；与现有过程的比较分析，此过程可以使用历史的数据，所以，相对于前瞻性分析，更具有可靠性，在日常收集足够的数据，以供参考，也就是极为重要的风险的文件管理；确定如何进行过程改善，其目的集中于产品质量和效率的确保和提高；无菌生产中很关键的是生物负荷和粒子的监管和控制，分析评估要选择适当的监管手段和方法，取样地点的选择和取样频率，洁净室环境控制和监管，可能导致污染和失控的薄弱环节；风险评估还有助于确定可能产生的风险的水平，以建立预警系统；确定最差工况，在验证时要求进行最差工况试验是避免风险的手段之一；风险评估有助于进行排班，安排生产；正确的排班是保证质量，降低风险的手段之一，如果过度排班可能导致产品的质量风险；过程验证是保证产品质量的重要手段，包括清洁验证，挑战性试验等。 无菌生产风险评估的工具包括：错误模式和影响分析（FMEA）；错误模式影响和关键分析（FMECA）；危险分析和关键控制点（HACCP）。一般来说，风险的计算公式如下：风险=危害发生的严重程度×危害发生的概率。对于无菌生产来说，染菌就使产品不合格，所以，在无菌生产中，风险的计算公式可以修改成：风险=危害发生的概率。 ■加强无菌生产风险管理 一般来说，无菌生产中的风险包括，生产设施导致的风险，设备在进入无菌灌装区导致的风险，设备调试过程中产生的风险，人员的污染风险等。 在不同的生产区域，风险因子可能是不同的，有时往往有多个风险因子同时存在。风险因子在无菌生产中主要有：进入控制区域设备的数量；设备调试的复杂性；控制区域本身的复杂性；人员对于环境的影响程度；人员总数；环境条件；表面污染情况；其他物品包括原辅包装材料的进入和退出，成品的退出。 在定量模型中可以运用蒙的卡罗模拟法（MonteCarlo）,它采用了很多的假设，例如：所有的风险因子都是适度的，风险因子的值是适度的，存在最大的单一风险因子，可以接受的，或者可以忍受的最大风险水平是适度的。 以无菌灌装为例，可以把生产过程分成11步：灌装生产线调试；西林瓶从灭菌釜转移到集瓶器中；输送空瓶到灌装生产线；瓶塞送到储罐中；在储罐中处理瓶塞并送入装塞线；灌装；装塞；将灌封后的西林瓶送到收集器；卸收集器；送到盖盖生产线；盖盖。这个过程的风险因素包括人员、相互影响、控制区域和设备、设施和空气等。人员来源的风险因素尤为重要，包括人员的生物负荷水平，人员在控制区停留的时间，人员生物负荷影响的频率，转移系数。其中，转移系数代表进入产品的生物负荷，也说明微生物进入产品的几率。 （袁松范 编译） |
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