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本报北京讯 记者王华锋报道 在第十五届世界药理学大会传统医药药理专题报告会上，首都医科大学附属宣武医院副院长李林教授所做的学术报告——“中药治疗老年性痴呆的实验研究”引起了与会专家的广泛关注。 李林教授介绍说，老年性痴呆（阿尔茨海默病,AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，临床主要表现为进行性的认知功能减退，特征性病理学改变为脑内出现大量的老年斑和神经原纤维缠结，以及特定脑区大量胆碱能神经元死亡。AD的发病机制非常复杂，主要包括：β-淀粉样肽生成增多、tau蛋白过度磷酸化、神经炎性反应增高、氧化应激、神经营养因子减少、神经细胞间突触减少等。 李林教授领导的课题组运用正交t值统计法，从大量文献检索中筛选出中医治疗老年期痴呆或脑萎缩常用的6类33种单味中药，以中医“补肾填髓为主、辅以豁痰化瘀”的理论为指导，结合临床经验组方，研制出治疗AD的含6味中药的新复方参乌胶囊。研究者对参乌胶囊8种主要成分或部位进行了深入研究，基本阐明了抗AD作用的物质基础，并对补肾药效最好、干预靶点最多的何首乌有效部位二苯乙烯苷，进行了中药复方的二次开发，研制出治疗AD的创新药物二苯乙烯苷。为了探讨参乌胶囊和二苯乙烯苷的药理学作用，课题组把参乌胶囊和二苯乙烯苷分为三个剂量组，并采用多种拟AD动物模型，它包括APP转基因小鼠模型、Aβ脑内注射大鼠和小鼠模型、线粒体呼吸链复合体IV抑制剂叠氮钠皮下微泵恒速灌注大鼠模型、自然衰老大鼠模型、糖尿病复合脑缺血大鼠模型、鹅膏蕈氨酸（IBO）基底前脑注射致胆碱能细胞损伤大鼠模型、D-半乳糖皮下注射小鼠模型、高胆固醇血症大鼠模型等。采用水迷宫和物体识别试验检测学习记忆功能；采用基因表达谱芯片和RT-PCR方法检测mRNA；采用免疫印迹、免疫组织化学和生化方法检测蛋白质等。 实验结果显示，参乌胶囊和二苯乙烯苷有以下六种作用。 第一，参乌胶囊和二苯乙烯苷灌胃给药可改善APP转基因模型小鼠的学习记忆功能，抑制淀粉样斑块和β-淀粉样肽(Aβ)生成,减少早老蛋白-1（代表γ-分泌酶）表达；参乌胶囊还可抑制β-分泌酶（BACE）表达。 第二，参乌胶囊可抑制Aβ海马注射模型大鼠海马小胶质细胞和星形胶质细胞激活，减少炎性细胞因子白细胞介素1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子a（TNFa）含量，降低一氧化氮合酶（NOS）活性，减少一氧化氮（NO）含量。二苯乙烯苷可改善Ab海马注射模型小鼠的学习记忆功能，减少炎性细胞因子IL-1β和IL-6含量，保护神经元细胞的超微结构包括线粒体、细胞核等。 第三，参乌胶囊可改善线粒体呼吸链复合体IV抑制剂叠氮钠皮下微泵恒速灌注模型大鼠的学习记忆功能，抑制海马和皮层Ab生成，增强蛋白磷酸酯酶2A（PP2A）表达，抑制tau蛋白过度磷酸化，增强脑源性神经营养因子（BDNF）及其受体TrkB的表达，提高胆碱乙酰基转移酶（ChAT）活性和M-胆碱受体密度。 第四，两者均可改善D-半乳糖皮下注射模型小鼠的学习记忆功能，抑制皮层脂质过氧化，增强总抗氧化能力（T-AOC），提高海马神经生长因子（NGF）及其受体TrkA的表达。基因芯片研究显示，二苯乙烯苷可上调与能量代谢相关蛋白的mRNA（如丙酮酸脱氢酶、糖原磷酸化酶、线粒体ATP酶等）。下调与炎性反应相关的蛋白的mRNA（如IL-1β、NF-kB、干扰素γ诱导基因等）。 第五，参乌胶囊可改善糖尿病复合脑缺血模型大鼠的学习记忆功能，提高海马长时程增强（LTP），减少海马神经元丢失，提高神经营养因子3（NT-3）及其受体TrkC含量，增强神经元存活信号转导因子AKT表达，提高抗细胞凋亡因子Bcl-2含量，减少促细胞凋亡因子Bax和caspase-3含量。 第六，两者均在自然衰老大鼠、鹅膏蕈氨酸（IBO）基底前脑注射致胆碱能细胞损伤大鼠模型、高胆固醇血症大鼠模型上也表现出明显的改善作用。 实验结果表明，参乌胶囊和二苯乙烯苷对老年性痴呆复杂发病机制中的多个靶点和环节起到明显的干预作用。两者均可在多种拟AD动物模型上表现出神经营养和神经保护作用，提示可能延缓神经元死亡和AD的发展进程。 在提到参乌胶囊和二苯乙烯苷的临床应用前景时，李林教授介绍说，两药均已获得国家发明专利，前者作为医院制剂在宣武医院临床治疗老年痴呆效果明显，在多家三级甲等医院国家药品临床研究机构已完成Ⅱ期临床研究，正在进行Ⅲ期临床研究，后者已向国家食品药品监督管理局申请新药临床研究批件。 |
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