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来自法国医学科学院的Obberghen教授和美国Joslin糖尿病中心的Shoelsen教授作了“炎症与胰岛素抵抗”的专题演讲。
Obberghen教授主要介绍了炎症参与胰岛素抵抗的机制。在肥胖、创伤、感染等炎症时,脂肪细胞产生大量的细胞因子,包括干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α及白介素(IL)-6等,些细胞因子作用在肝脏和骨骼肌细胞,激活核转录因子(NF-κB),增加细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)表达。SOCS与胰岛素受体960位磷酸化酪氨酸位点结合,干扰胰岛素信号转导。 Shoelsen教授主要介绍了水杨酸类抗炎药物治疗糖尿病的情况及其作用机制。 早在1876年,Ebstein医师就观察到水杨酸钠能有效地治疗糖尿病。1901年Williamson发现水杨酸钠能显著减少尿糖排泄。1957年Reid等观察到1例使用胰岛素的糖尿病病人,应用大剂量阿司匹林治疗风湿热,结果该病人不再需要胰岛素,空腹血糖和餐后血糖均保持正常。以后,Reid又给另外7例糖尿病病人,使用大剂量水杨酸钠(5~8 g/d),发现每例病人的血糖都有不同程度降低。 然而,对水杨酸盐治疗糖尿病的机制研究却一直停滞不前。直到本世纪初,炎症与胰岛素抵抗的密切关系被揭示后,才阐明水杨酸盐系通过抑制IKKβ/NF-κB通路,改善胰岛素抵抗。 近些年,有关炎症过程与糖尿病胰岛素抵抗发生的关系有大量研究。观察发现,血清炎症因子C反应蛋白(CRP)、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)-1、IL-6等在2型糖尿病人中明显增高。干预治疗后,这些炎症因子显著降低。尤其重要的是,Hotamisligil和Karasik等首次证实脂肪组织产生的TNF-α能诱导胰岛素抵抗产生,从而明确了炎症因子与胰岛素抵抗之间的关系。同时也提出了新的观念,即脂肪组织也是一个产生细胞因子的器官,在局部或全身发挥作用。随之,更多的脂肪因子一一被发现。 炎症因子通常通过激活JNK或NF-κB两条通路引起胰岛素抵抗。JNK可以直接使胰岛素受体底物(IRS)1的第302位(Ps302)和307位(Ps307)丝氨酸磷酸化,阻断胰岛素信号传导。激活的NF-κB从胞浆转位到胞核,可增加TNF-α、IL-6、抵抗素、CRP、PAI-1等表达,从而增加胰岛素抵抗,同时促使血管斑块形成。 非类固醇类抗炎药阿司匹林通过不可逆性修饰环氧合酶(COX)的活性位点,抑制COX1和COX2的活性,抑制花生四烯酸向前列腺素转化。而其他水杨酸盐,例如双水杨酸酯,结构中缺少乙酰基,不能化学修饰COX,故对COX1和COX2的抑制作用有限。 研究发现,大剂量的双水杨酸酯能显著抑制IKKβ活性作用,使NF-κB的胞核转位受到抑制。同时,由于双水杨酸酯较为安全,没有引起消化道出血的不良反应,并且容易在小肠水解吸收,因此被用来替代阿司匹林的大剂量使用。 Shoelsen教授应用双水杨酸酯4.5 g/d,治疗47例糖尿病人2周,结果病人空腹血糖、胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸显著改善,甚至CRP和脂联素都有显著增加。同时发现,肝糖输出受到抑制,1相胰岛素分泌改善,并且,降低血糖的同时并未见增加低血糖的发生。但由于以往所有的研究观察时间不够长,病人数量不够多,缺乏安慰剂对照,未在多中心完成,故尚不能回答双水杨酸酯能否成为潜在的治疗2型糖尿病的有效药物,以及IKKβ/NF-κB信号通路能否作为2型糖尿病和代谢综合征治疗的靶位点。 为此,由Shoelsen教授牵头,美国国立卫生研究院(NIH)和美国国立糖尿病、消化系统和肾脏病研究所(NIDDK)资助的研究项目“水杨酸酯抗炎治疗2型糖尿病(TINSAL-T2D)”正式启动。该研究共入组2型糖尿病人408例,将在美国17个中心完成,先后分为两个阶段。第一阶段为确定剂量期,入组120例,分为安慰剂、3.0 g/d、3.5 g/d、4.0 g/d四组,每组30例,观察14周。 第二阶段为疗效观察期,入组2型糖尿病人282例,分为安慰剂组和治疗组,每组141例,共观察26周。4周时结果显示,治疗组病人空腹血糖、游离脂肪酸、CRP、脂联素与安慰剂组比较,均有明显改善。同时开始的还有TINSAL-CVD研究,旨在观察双水杨酸酯对心血管病人斑块重塑的作用。我们期待这两项临床试验结果,能给糖尿病病人和心血管病病人带来新的有效的治疗手段。 |
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