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“从饥饿中学到的知识”——解读2006年ADA“杰出科学成就奖” 演讲报告
每年ADA都有一项专为45岁以下青年工作者设立的“杰出科学成就奖”。在今年的ADA年会上,该奖被授予洛克菲勒大学Markus Stoffel教授,以表彰他在2型糖尿病遗传病因学方面所做出的成绩。Stoffel教授在大会上作了题为“从饥饿中学到的知识:2型糖尿病肝脏胰岛素抵抗的分子病因学”的精彩演讲。 首先,Stoffel教授介绍了肝脏与2型糖尿病的关系。肝脏是2型糖尿病胰岛素抵抗的关键器官。肝脏胰岛素敏感性降低导致肝脏葡萄糖异生和葡萄糖输出增加与餐后高胰岛素血症。另外,肝脏胰岛素敏感性降低也使肝脏脂肪形成增加和甘油三酯储存增加,导致脂肪肝。 肝脏合成葡萄糖和氧化脂肪的能力,受一系列被称为转录因子开关的控制,其在细胞核内调节基因转录。些开关亦受血液循环中激素水平改变的影响,主要是胰岛素和胰高血糖素,使肝细胞随饱餐和空腹代谢的变化而改变。Stoffel教授介绍了胰岛素受体分别经两个不同的途径发挥其代谢调节作用,也介绍了空腹状态葡萄糖异生的基因转录水平的信号传导调节。 Foxa2是翼螺旋转录因子家族的一员,是肝脏用来探测调节脂质和葡萄糖代谢的循环胰岛素水平的传感器。Stoffel教授重点介绍了Foxa2在2型糖尿病肝脏胰岛素抵抗的分子病因学中的意义,主要分为四个部分:①胰岛素通过Foxa2调节β氧化及酮体形成;②Foxa2在胰岛素抵抗/糖尿病中的作用;③Foxa2调节VLDL的形成/分泌;④Foxa2调节载脂蛋白M和血浆前β-HDL水平。以下简要介绍①和②。 胰岛素通过Foxa2调节β氧化及酮体形成 肝脏糖脂代谢主要受胰岛素和胰高血糖素调节,在进食或饥饿状态时,这两种激素在血液循环中的浓度会发生变化,通过相互拮抗作用维持血糖浓度的正常。这些变化的发生与编码脂肪酸氧化、生酮作用、糖酵解所需酶的基因表达有关。 Stoffel和同事研究证实,肝脏糖、脂代谢的开关控制明显不同,其中一个开关可能远比其他开关对胰岛素敏感。他们认为翼螺旋转录因子Foxa2是调节空腹时肝脏分解脂肪酸的关键开关。Foxa2结构与翼螺旋转录因子家族的另一员Foxo1相似,Foxo1的主要作用是促进空腹时肝脏糖异生。饱餐时,通过磷酸化反应,Foxo1和 Foxa2同时受抑制。但令人奇怪的是,Foxa2远比Foxo1对胰岛素敏感。因此,即使在胰岛素抵抗状态下,高胰岛素水平仍然使Foxa2抑制,而Foxo1未能被抑制。 为什么Foxa2对胰岛素更敏感?答案仍然不清楚。但作者给出一个可能的解释,即在饱餐状态下,胰岛素刺激肝细胞的两个独立的传递系统,两者的主要区别是胰岛素受体底物1(IRS1)和胰岛素受体底物2(IRS2),但Foxo1只能被IRS2传递系统抑制,而Foxa2可被IRS1和IRS2抑制。故Foxa2比Foxo1更易被胰岛素抑制。 Foxa2在胰岛素抵抗和糖尿病发生中的作用 胰岛素抵抗综合征中的慢性高胰岛素血症,导致Foxa2在胞浆定位,而被抑制。因此,加重了肝脏的脂质堆积和胰岛素抵抗。 在胰岛素抵抗时,响应胰岛素的蛋白质依次磷酸化的过程受损,阻碍了胰岛素对糖脂代谢的正常调节。胰岛素抵抗人群表现为高血糖,部分是因为肝脏葡萄糖异生作用增强。尽管胰岛素抵抗/糖尿病病人的胰岛素不能抑制糖异生,但能够抑制脂肪酸氧化。这与Foxa2远比Foxo1对胰岛素敏感有关。这一被称为混合胰岛素抵抗的现象说明,胰岛素信号优先传递至对脂肪酸氧化的控制,而非葡萄糖控制。因此,胰岛素抵抗人群不仅血糖升高,还存在甘油三酯不能被氧化分解而在肝脏堆积。 为了证实这一模式,Stoffel和同事们进行了一系列研究。他们转染一个位于细胞核的、且持续活化的、不能被胰岛素抑制的、由腺病毒表达突变的Foxa2(又称为T156A),来阻断胰岛素的磷酸化反应对Foxa2的作用。当突变的Foxa2T156A导入糖尿病鼠的肝细胞后,不仅逆转了肝脏脂肪变性,减少了肝脏甘油三酯的含量,而且提高了肝脏对胰岛素的敏感性,减少了葡萄糖的合成,使血糖正常化,明显降低血胰岛素水平。该研究结果潜在性地解释了胰岛素对糖代谢和脂代谢的影响,并为肝脏脂肪变性如何发生并引起糖尿病提供了线索。 在这些相关机制中,最吸引人的是,胰岛素优先抑制Foxa2,并假定这一区别表现在与Foxa2磷酸化相关的IRS1和IRS2。明确这些机制有助于对胰岛素的选择性作用的理解。不管怎样,突变Foxa2逆转肝脏脂肪变性的能力,为肝脏脂肪变性新的治疗方法带来了一线希望,可能还为将来阻止胰岛素抵抗进展为糖尿病提供新的方法。 最后Stoffel教授提出,人体24小时应尽可能多地处于空腹状态,以激活Foxa2,并建议拒绝碳水化合物加餐。 |
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