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宏观研究尽管难度较大,却是大的科学理论、重要的生命学说产生的摇篮。微观研究按照一个模式、一条思路的发展,而否定其他方法存在的认知是很受局限的。把中药研究与人体错综复杂的疾病状态相对应,就需要有多个立足点与多种解决方法。 一个事物发展到极点,必然向相反相成的方向转化;就是中医所谓“重阴必阳,重阳必阴”的道理。微观方法发展到极点,必然向宏观方向转化;就如物理学上量子论的出现,科学便开始迈向返朴归真的方向——即中国古人所说的,气聚成物、气散归无;细胞分子特性的研究极大地促进了医学的发展,而原子水平的技术更多地趋向于一些共性的研究。药学的发展也不例外:当化学合成的各种产品充斥世界和人类生活时,“回归天然”和“绿色消费”的浪潮也悄然而至。 据统计,世界范围内只有约30%的疾病能获得满意的治疗效果。人类所使用的药物,仅根据已知的化学结构筛选和寻找药物活性成分的方式也是孤立和局限的,因为单一化学成分的好坏优劣毕竟与复方作用的机理不同。尽管国际上化学研究已有相当充实的基础,但要做到令人信服地诠释中药的机理尚有一段距离。 我们知道,中药的药性是从人体的反应总结和反推出来的。例如药性的寒热,首先是参照人体而言,黄芩、黄柏对人体而言属寒,细辛、荜菝针对人体来讲属热;其次,药物的寒热是药物作用于人体后产生的寒热效应,所以中医学从一开始便确立了“药物-人体-病证”三位一体的模式;其三,药物的寒热属性也不是一成不变的。为什么这么说呢?首先,本草文献中一些中药药性的记载就不统一,像香附、仙灵脾在《药性赋》中是寒性药;而《本草纲目》中李时珍认为“香附之气平而不寒”;我国《药典》I部中仙灵脾为辛、苦、温。其次,寒热属性因为人体服用药物后产生的反应,大部分人药物反应相同,却有时因人而异。比如说,牛奶性滋温平,可是对服牛奶就腹泻的人体现出的是寒性。而服用某些寒性药过敏发疹者,这些药对这类人群的反应为热。除特异性体质外,用药的剂量也是影响药物寒热的因素之一,增量后出现腹泻,这在本草上称之为“多服乃为寒”。 不论是“气”还是“味”,均是由中药的临床作用中反推而出来的。“气”和“味”的结合,不仅使单味中药具有了多种药性,而且使中药的配伍从药性理论到临床实践,呈现了天文般的排列组合;这种貌似简单的药性体系,以及众多的药物配伍组成,旨在针对人类所面临的错综复杂的各种疾病提出多元化的解决方案。 升降浮沉、开合出入是药物的作用趋势,也是能量代谢的表现形式;如酒能升提,姜能发散,苏叶走表、入盐走肾、石类多下沉、诸花多升浮等。这需要一个显而易见的技术平台予以直观地证明。 一、已知药效与未知结构 中药的复方研究是创新的核心;也可以这样说,中药的研究是生药复方的研究,或者是对宏观用药法则的研究,虽然以前东西方在饮食配膳和临床治疗中都在不知不觉地运用有关的知识与经验,但很少有人把它作为科学体系进行认识与发掘。 探讨已知化学结构的药效作用,是生药学的重点内容和新药研发的主流思路。中药学的特点则是在未知化学结构的情况下,探讨药性-人体-病证三者间的关系;简而言之,不论是已知结构,还是未知结构,抑或中药的物理特性或化学特性和其药性相符与否,药性-人体-病证三者的关系都是成立的,均符合中医辨证施治的法则。 新药的化学基础是西药(包括生药学)研究的核心。如果化学结构不明确,就无法确定相关的构效关系、作用靶点(受体和酶)、药理与药代模型、毒性、剂量及其生物利用度等。所以,不管是泛泛纷呈的高通量、高内涵筛选好,还是先导化合物的发现也好,都旨在弄清药物分子的化学结构、晶态、构型和构象及其理化性质,进而探讨其构效关系与进行药理模型的实验。可药物分子或化合物的构效关系也并不能揭示生药复方或中药的药效的全部作用机理,而且两者之间依照现在的技术水平还有相当的距离。现实中,有的已知成分具有已知的药效,如青蒿素、麻黄碱、黄连素、黄芩苷、橙皮甙、阿魏酸、小檗碱、丹参酮、丹参酚酸等;但中药中的未知成分远远多于已知成分,尤其是中药配伍之后成分或组分之间的相互作用就更难弄清楚。这种现象我们姑且把它称之为生命的二级效应(the secondary effect)。那么,什么是生命的一级效应(the primary effect)呢?那就是生命的本质现象,俗话说叫种瓜得瓜、种豆得豆。如果从一种豆类植物中提取了蛋白质、脂肪酸、维生素、黄酮类、皂苷类,还有淀粉等,合成起来也不是原始的大豆;这便是所谓的二级效应。不但生药中存在这样的问题,任何单一的食品也存在这样的问题,因为一种食物本身就是一个复方,如马铃薯、西红柿,有天然的、转基因的,但尚没有合成的。上世纪70年代我国科学家从裸子植物粗榧中提取的三尖杉生物碱总浸膏的抗瘤谱要比三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱等单体的更广、临床效果更好、毒副作用更小。这也是中药研究经常遇到的一种情况,如麻黄素治疗哮喘的效果不如麻黄明显,人参皂甙消除疲劳、强壮身体的功效不及人参等。这也许是与二级效应相关的现象。 因此,仅仅以已知化合物为前提限定药物的研发是有缺陷的,还原论(Reductionism)的微观方法论在大生命科学领域中的一些局限已逐渐暴露出来,所以如何把握未知成分的药效和药物代谢,需要创新的思路和新的技术平台。如果能建立一套真正符合中医理论的宏观研究的模式,便有希望突破中药研究的瓶颈。 至于转基因的问题,尽管在人类基因组序列的研究近二十年以来有很大的进展,但仍然对生命的起源、进化尚未形成一个令人满意的答复或者假说;同时在相关技术的实际运用中仍存在很大的风险性和盲目性。 尽管中西医学界在很多情况下,均承认对方的客观存在与临床实效,关键的分歧还在于研究方法论(Methodology)不同,而且宏观和微观的方法之间并不能相互取代。因此,至今尚未能很好地诠释中药作用的机理和建立一系列简捷实效的研究模式。我们应当认识到,药物的安全性、有效性、稳定性和可控性并不完全依赖药物分子或化合物的结构,更不由其化学结构所决定;这可能就是中药学带给现代药学研究最大的启示。 二、对合成药的反思 目前世界范围内,人们对化学合成药的应用已有所反思,普遍出现了“绿色消费”和“回归自然”的返朴归真式的浪潮。在饮食结构上,人们对糖、盐、味精等合成类食品以及转基因类食品的使用越来越慎重,这正应验了水至清则无鱼、食至精则有害、药至精则有毒的常理。近年来,药源性疾病继心脑血管病、肿瘤、糖尿病之后,占到所有发病率的第四位;合成药的毒副作用、耐药性与依赖性的问题有增无减,成为不可回避的问题。特别是西方民众针对化学合成药的这种担忧具有一定的背景:合成的药原本在自然界并不存在。因此服用合成药后,即使是正常人体尚需要相当的时间与体力对其进行适应;而当人被病魔缠绕或处于亚健康状态时,机体适应能力与机体免疫力已经明显下降,所以对合成药的毒副作用更加敏感。尤其是老年人,往往多脏器衰竭,若使用不当,更异于雪上加霜。 一些人由于历史的原因及其他因素,对自己民族的文化体系缺乏自信和认知,使得中药研究混同于西药研究、中药标准等同于西药标准;并一直受到了“废医存药”思潮的影响,错误地认为中医理论的指导是新药开发的“包袱”,致使中药研究中一些公理性的原则被忽略(详见《中西比较医药学概论》第八章)。这种倾向如果不及时从根本上得以纠正,中药创新便会重新跌入迷谷而痛失发展的机遇。再次强调,中药与中医是一个不可分割的整体,两者同属于同一理论体系,简单而淳朴——表里虚实寒热,但确是一个复杂的科学系统工程。这个“简单”的系统是为人体的复杂系统而设,并随疾病证候的变化而变化,不失为一种简捷实效的健康平衡的控制体系。 近年来,国家启动的中药药材的栽培标准化(GAP)等一系列中药创新工程。世界上尚没有一个国家能像新中国一样,对传统草药给予如此大的政府层面的支持与重视,这是有目共睹的客观事实,也是中药学进步与创新的强有力的保障。 通过这些年不断地对外交流,我们也逐渐了解到国际上许多药学家不仅内心里认可,而且非常重视中国在天然植物药领域的成果和优势,其中包括医疗经验、种植采收、加工炮制、存储运输诸方面的成就,并形成了较为成熟的全国采购与营销网络及其科研运作体系;相比于西方以化学合成药的生产和销售为主的医药行业,他们清晰地承认我国在中药行业取得的宝贵经验与已付出的巨大代价和成本。所不足者,在于他们对此希望了解却又知之不多,尤其现代药学在植物复方研究与医药衔接的问题上存在疑问。同时,还由于我国在天然中药方面的国际宣传力度远远不够,加之国外政治、经济、制度、文化等因素,特别是国外医药产业的市场保护和对其药学界施加的压力,而其学界所需的科研经费的来源很大程度上依赖于合成药企业的投资力度,所以国外的药学家一般不愿意甚至不敢出来替中医药承担相应的风险。 总之,创新应该是在尊重过去的前提下进行的。如果说中药学是农业经济的产物,这话只说对了一半。中医药学无疑是关于宏观科学探讨的重要分支,涉及到宇宙学、人类学、进化论、心理治疗学、行为学、宗教学、仿生学、考古学、未来学、气象学、物候学、地理学、天文学、社会学等多类复杂学科的内容。有基于此,中医药学很有可能在不久的将来得到复兴;这种可能性具有三个层面的意义:即中医药学既是东方文化的活化石,又探索自然之门的金钥匙,还是未来国际竞争的试剑石。那么,又有谁不希望尽快在世界范围内拿出中药及其配伍研究的国际标准或指导原则呢?假如这个标准或原则出台之日,很可能不仅仅是一种技术,更多的是一类方法、一种模式。 |
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