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超滤技术在中药生产的应用
摘 要 本文简单介绍了超滤用于中药分离的原理，以及在中药生产中主要应用。大量实验结果表明，同传统的分离方法相比，膜分离具有操作简单、效率高、能耗低等优点，在中药生产现代化过程中有广阔的应用前景。
关键词 超滤，中药，膜分离
1 前言
中药是中华民族几千年灿烂文化的瑰宝，它以自己独特的功效，在世界医学领域中占据了十分重要的地位。传统中药以“标本兼治”见长，通过调理人体肺腑、协调器官功能，充分发挥体内自身的因素，达到治病的目的。因此，传统中药兼有治疗和预防的功效。近年来，由于西药在治疗某些疑难病症和慢性病方面的局限性，以及长期服用西药后产生的抗药性和毒副作用等弊端，中药又重新唤起了人们的重视。特别是随着人类生活水平的提高和生态环境的恶化，人类回归自然的思潮日益强烈，所有些因素为促进中草药的研究和发展创造了有利条件。
但是长期以来，我国的中药生产一直沿用煎煮、浓缩的陈旧工艺，不仅产品质量差，而且制药过程消耗大量的能量，使中药产品的市场越来越受到外来产品的排挤，更谈不上走出国门，走向世界。据报道，我国中成药在世界中药产品市场上所占比例仅15%。同中药大国的形象是不符的。为了改变中药生产落后的现状，必须在中药制备过程中采用先进的分离技术。近年来，膜分离技术的发展，受到人们极大的关注，并已在中药针剂生产中得到部分应用。但是迄今为止，膜分离技术在中药生产中的应用仍是凤毛麟角，刚刚起步，远远不能适应我国中药发展的需要。其主要原因是人们对中药的有效成分认识不足，没有相应的实验方法进行鉴定。一般的病理试验周期长、效果不明显。加上价格上的原因和分离膜容易污染等不足，使这项技术至今不能在中药生产中得到推广应用。因此有必要对前一阶段已经取得的成果很好地予以总结，大力进行中药生产技术现代化的宣传，使先进的分离技术尽快在中药制药行业中推广应用。
2 膜分离技术用于中药有效部位提取的原理和依据
在中药化学中，中药的有效成分是专指结构式明确，并具有固定物理常数的化学物质。而能够代表或部分代表原来中草药疗效的多组分混合物常称之为有效部位。
2．1 中药的主要成分?p>
植物类中草药的化学成分十分复杂，通常含有生物碱、氨基酸、有机酸、酚类、皂甙、甾体、萜类化合物以及蛋白质、粘液质、鞣质、糖类、淀粉、纤维素、无机盐等。其相对分子质量的分布很宽，为几十~ 几百万道尔顿。表1列出了部分中草药中所含的主要成分的相对分子质量范围。用传统煎煮的方法制得的中药剂型是含有大量胶体、悬浮颗粒、大分子及可溶性成分组成的混合液。其中高相对分子质量物质主要是胶体和纤维素等非药用性成分或药用性较差的成分。药物有效部位的相对分子质量一般较小，仅几百到几千道尔顿。由于高相对分子质量物质的存在，使中药有效部位的浓度降低，服用剂量加大，不仅给病人带来服用时的不便和痛苦，同时也使中药容易吸潮变质，难以保存。因此有必要对中药的有效部位进行提取，以提高中药的药效。
2．2 中药有效成分提取的方法
中药有效成分的分离是中药化学研究的主要内容。早在本世纪初，我国就已经开展了这方面的工作。而且随着近代分析方法和仪器设备的发展，中药化学取得了飞速的发展。中药化学对药物有效成分的提取主要是采用有机溶剂萃取的方法，然后通过层析、重结晶等分离技术使中药有效成分的纯度进一步提高，最后应用于临床[2-3]。例如早在20年代，我国学者就已成功地从麻黄中分离出麻黄碱，是治疗支气管哮喘的重要药物。近年来我国学者又从青蒿、海南粗榧、天麻、五味子、人参等中药材中分别提取出青蒿素，海南粗榧内酯、五味子酯、垂盆草甙、天花粉蛋白等具有药用价值的有效成分，大大促进了中药的发展。然而，化学提取的方法也存在不少问题。首先，分离过程中要耗用大量有机溶剂，不仅提高了中药的生产成本，而且也会给环境带来一定压力。并且，化学提取的分离过程比较复杂，技术要求也较高，难以在生产中推广、应用，提取过程中有机溶剂有可能与中药中的有效成分发生作用，使其失去原有效用。另外，化学萃取的方法分离效率低，药物有效成分损耗大，成本很高。特别是当被提取的有效成分含量太低时，分离就变得十分困难。特别需要指出的是，由于化学分离过分地注重单个组分的作用，使中药失去了原有的特色，影响药物的预期效果。因为中药是多种药物的混合物，它是通过各种活性成分之间的配伍和协同作用，达到标本兼治的目的。因此除非单个组分具有很强的生物活性，一般更多的还是推崇复方。因此研究中药有效部位提取的新方法，从而提高分离效率和产品质量是促进中药生产现代化的重要课题。
3． 超滤及其它膜过程在中药生产中的应用
80年代以来膜分离开始应用于中药制剂的生产。虽然该技术起步较晚，应用规模较小，但已受到人们的极大关注。其中尤以超滤膜的应用报道最多。主要涉及以下几个方面：1)中药有效部位的提取；2)口服液的生产；3)浸膏制剂的制备；4)热源的去除；5)从制药废水中回收药物有效成分。
3．1 超滤的基本原理
膜分离是高效、节能、无污染的新型分离技术。由于在膜分离过程中物质不发生相变，可在常温操作，因此特别适用于热敏性物质，如生物或药物成分的分离和提纯。
超滤是一种以压力为驱动力，根据相对分子质量的不同来进行分离的膜技术。超滤膜的孔径通常在3nm~ 300nm之间，选用不同孔径的超滤膜，可以将相对分子质量在几百到几十万之间的物质进行分离。超滤膜的工作压力为0.2~ 0.4MPa。常用的膜材料为聚丙烯腈(PAN)、聚醚酮、聚砜、聚酰胺、聚偏氟乙烯等。由于中药成分中胶质等粘性物质的含量很高，膜的污染现象较为严重，因此最好采用抗污性较好的膜材料。如聚丙烯腈、磺化聚砜膜等。
3．2 中药有效部位的提取
我们从表1可知，中药的有效部位和非药用成分的相对分子质量有巨大差别，因此，用截留分子量适宜的超滤膜能够很容易地将两者分开。与传统的化学分离方法相比较，膜分离的方法不仅效率高，操作简便，而且成本低，经济效益好，所以越来越多地被人们所采用。
据报道黄芩甙可从唇形科植物即黄芩中提取[4]。传统工艺是用水为溶媒煎煮，然后利用其在酸性条件下沉淀，在碱性条件下溶解的特性，反复提取纯化。粗产品用等量的乙醇处理，收率仅为4%左右。如采用超滤法从煎煮液中直接提取，产率可达6.93~ 7.68%,比传统工艺高出近一倍。
麻黄碱[5]是中药麻黄的主要成分，传统工艺是采用苯提法，需经过脱色、提纯及浓缩三个过程。工艺路线比较复杂。而且使用大量甲苯作提取剂，毒性大。如采用超滤装置来提取麻黄，经过一次处理就可得到麻黄碱98.1%，色素除去率达96.7%以上[6]。与传统工艺相比，不仅收率提高，产品质量好，生产安全可*，生产成本显著降低，而且也避免了对环境的污染。
甜菊甙是从甜叶菊的干叶中提取的，它的化学分离过程的条件十分苛刻，稍有偏差，叶中所含蛋白质、多糖和色素等成分便会进入提取液，影响产品质量。因此在甜菊甙生产过程中，常会出现沉淀、起泡等现象。何昌生[7]采用超滤技术解决了上述问题，使操作过程大为简化，产品质量大为提高。
金银花为常用的清热解毒药，其主要成分为绿原酸，相对分子质量为354.3，采用截留分子量为 1万的超滤膜进行分离，可除去其中的多糖、蛋白质等大分子杂质[8]。有效成分收率比传统的醇沉法大幅提高，由67.8%提高到95.4%。
上海原子核所用截留分子量为1万的超滤膜提取银杏叶中的黄酮甙，得到淡黄色的结晶体，替代了原来需要用醇沉工艺。他们还用截留分子量为7万的超滤膜对炒积壳中药液进行超滤除杂质的试验，药液含固量可下降30-60%，达到了预期的效果。
3．3 口服液的生产
中药口服液是近年来我国医疗保健行业大力开发的新剂型。由于其疗效好、见效快、饮用方便受到用户好评。原工艺采用水提醇沉法，不仅流程长，所得产品粘度大，还含有大量亚微粒、微粒和絮状物等杂质。难以用一般的沉降、过滤、浸取等方法精制。故成品静置后易产生沉淀，影响产品外观，对产品的销售带来不利影响。
引起产品沉淀的一个主要原因是因为口服液中含有鞣质。鞣质是相对分子质量为500~ 3000的水溶性多酚类化合物，它能同生物碱、蛋白质及药物中的金属离子作用生成沉淀。例如，它与蛋白质分子、生物碱和多糖形成分子间氢键，生成不溶于水的沉淀物；鞣质的酚羟基还会与大多数重金属离子发生络合反应，使高价金属离子还原成低价态，并形成沉淀[9]，使药液浑浊。因此必须将口服液中所含的鞣质去除。若在药液中加入聚酰胺[10]，则除鞣质的效果更好。据报道，将口服液用截留分子量为7千的膜进行超滤后，再进行灌装，则产品质量大为改观。不仅澄明度大为提高，口服液中有效部位的含量也有提高。
如在制备蛤蚧精口服液时[11]，采用超滤制得的样品中人参皂甙的含量为1.764mg.mL-1，原样品仅为1.386mg.mL-1。超滤使人参口服液[12]的有效成分人参皂甙的含量由原工艺4.40mg.mL-1提高到4.86mg.mL-1。另外，用超滤处理生脉饮口服液[13]及用微滤处理肝复舒口服液[14]，都能除去大量的微粒、细菌和其它杂质，使口服液的纯度和质量得以提高。
3．4中药浸膏制剂的制备
近年来，随着制剂技术的进步，我国各种传统内服剂型正逐渐被浸膏制剂所取代，它具有易吸收、奏效快、服用方便等优点。
浸膏制剂的制备工艺是，先将中药材用水煎煮，提取有效成分，再经过过滤、浓缩、干燥，制成片状或丸状等剂型。所得的制剂中，常含有大量杂质，如淀粉、多糖、蛋白质、树脂、粘液质等，使得浸膏制剂存在崩解缓慢、服用量大等缺点[2]。
由于中药中有效成分的相对分子质量大多不超过1000，而无效成分如淀粉、多糖、蛋白质、树脂等杂质的相对分子质量均在5万以上，因此采用截留分子量5万以下的超滤膜，就能将中药的有效成分与分离，从而提高了浸膏中有效成分的含量和药效。
超滤法所得的产品无论是在崩解度、还是有效成分的含量方面均优于原产品。超滤法去除了淀粉、蛋白质、树脂等高分子无效成分，使其崩解速度加快。而且在有效成分含量基本相同的前提下，它的服用量比常规方法制得的浸膏可减小1/3~ 1/5[14]。郭立玮等[15]将大孔树脂和超滤联用，精制六味地黄丸，结果药液中70%到76%的有效成分被富集，表明超滤在中药方面有较好地应用前景。
值得注意的是，有些中药中所含的高分子成分也具有一定的生理活性或疗效。如：一些禾本科及菌类植物中的抗癌有效成分是多糖，天花粉中具有引产作用的有效成分是蛋白质；魁寄生中具有抗癌作用的有效成分是毒肽类等。因此，在用超滤法制备此类中药的浸膏制剂时，应采取一定措施。例如可以用微滤或其它方法先将药液中的这些大分子成分分离出来，以防止这些高分子有效成分的损失。自然，把这些高分子的多糖类化合物单独分离出来，制备具有特殊药理作用的药物，使中药的不同相对分子质量组分用于不同的治疗目的，达到药物的综合利用，也是膜分离的潜在功能。
3．5 注射剂及其热源的去除
注射液中常含有热源。热源又称内毒素[16]，产生于革蓝氏阴性细菌外壁，即细胞尸体的碎片。它是一种脂多糖物质，由于产生它的细菌种类不同，相对分子质量介于几千~ 几十万之间 。
热源对人体的危害是相当大的。当热源注入人体，特别是静脉注射后，能引起急性高烧、寒战和白细胞增高，有的发生急性休克，严重时会导致死亡。目前常规除热源的方法有两种：
一种方法是用高温消毒去除注射液中所含的热源 。此法耗费能源，成本较高，而且会造成中药成分的破坏。
另一种方法是采用吸附剂吸附的方法。常用的吸附剂有活性碳、硅泥、离子交换树脂等。这种方法除热源的效能低，成本高，吸附剂的再生也比较困难。
膜分离法是近年来发展起来的一种除热源的新技术，正在中药行业中推广应用。目前主要用于去热源注射用水和注射液的制备。美国和日本等国的药典已允许大输液除热源采用反渗透和超滤技术。日本的稻见良秋[17]用对热源具有非常优异的吸附特性的聚酰胺为原料，制成微孔滤膜，然后用来过滤热源浓度为20ng.mL-1的自来水，过滤后水质符合药典规定，产量高达2000L.m-2.h-1。另外Mueeler.K[18]、永田彦、桥本雅文[19]及Sdim等分别用不同截留分子量的膜去除不同种类的热原，均有好的效果。崔杰等用超滤技术去除血液制品用水的热源质，也获得了良好的效果。
根据相似的原理，超滤也能有效地去除注射液中的热源，并使产品质量大大提高。空军北京医院药局用超滤法制备了复方丹参、茵栀花、生脉三种复方中草药注射液，所得超滤产品澄明度好，放置3个月后，无沉淀出现。用化学分析法对注射液中的鞣质、蛋白质、淀粉等项含量进行测定，结果显示超滤的产品中，上述杂质的含量均低于卫生标准，除杂质的效果很好。
实验证明，经超滤处理后的去热源注射液并不会使原方有效成分损失。如复方丹参超滤品测得的281nm光密度值较高，薄层层析检测出有原儿茶醛斑点，可见的斑点及其荧光点多且清晰。在超滤茵栀黄注射液中保留了黄连素与黄芩甙的斑点与荧光，也很明显，说明有效成分的损失很少。
近年来上海原子核研究所用该所生产的板框式和卷式超滤器，安装了截留分子量为1万的超滤膜处理黄芪和磷酯注射液，除热源显著，已经在一些中药厂得到应用。
超滤法处理中药注射剂具有明显的经济效益。宋洪涛等[20]用超滤法改革复方当归注射液的制备工艺，不仅将工艺流程缩短了5到7天，而且主要成分阿魏酸含量明显高于原工艺。全山从[21]等比较了用超滤法和水醇法制备补骨脂注射剂的两种工艺，结果表明，水醇法生产周期长(6天)，使用活性碳去除杂质，导致有效成分(补骨脂素和异补骨脂素)损失多。超滤法不仅缩短了生产周期(只需一至二天)，而且有效成分含量显著提高，成品色泽较深。由于生产中不使用酒精，降低了成本。
4 超滤应用中需注意的问题
4．1 超滤膜的选择
超滤膜的选择包括截留分子量和膜材质的选择二个方面。膜的孔径或截留分子量的选择虽然主要是根据被分离物的相对分子质量，但是分子的实际尺寸是同分子的构型、分子的聚集状态有关，而且还与药物溶液的浓度有关。由于中药的粘度较大，高分子胶体物质较多，膜污染现象较严重。因此一般情况下，膜的截留分子量应选择稍大些。
膜材质的选择也非常重要，特别应注意膜材料的表面性质，因为膜表面是液体和膜相互作用的界面，溶质和膜之间会有静电相互作用或电荷转移反应，因而膜表面的极性、溶液的PH值等对膜的分离效率影响很大。
如杨张谓[21，22]用聚砜膜、磺化聚砜膜、聚砜酰胺膜及聚丙烯腈膜分别对人参精口服液进行处理。结果表明，在膜的孔径完全相同时，以聚丙烯腈膜处理口服液得到的人参总皂甙的截留率及产率最高。同样采用截留分子量1万的聚丙烯腈膜提取和精制甜菊糖甙 [12]，去除杂质率及脱色率最高，甜糖菊甙的保留率也最高。
4.2 预处理和膜的再生：
在中药分离过程中，由于中药煎煮液中含有较多的固体杂质和高相对分子质量胶体等，直接用超滤技术分离会造成膜的污染，降低膜的使用寿命。因此药液的预处理是中药超滤前必不可少的工序，是保证分离效率与质量的关键。
常见的预处理包括以下步骤[23-25]:
(1) 絮凝沉淀：在料液中加入絮凝剂，使大部分悬浮物沉积下来，从而使悬浮颗粒尺寸变大，便于过滤。
(2) 用压滤或离心分离，以去除较大的固体杂质。相比之下，离心分离去除杂质效果较好，有效成分的损失也少。
近年来，上海医工研究所开发了聚乙烯微孔烧结管用于中药预处理，效果很好。在实施过滤操作时，为避免杂质和微粒堵塞微孔或潜嵌入孔内部，造成水通量衰减，一般需在料液中加入助滤剂，如硅藻土和活性白土等，以便在膜表面形成一层具有弹性的过滤层，以阻止杂质在膜表面的堆积，形成致密的滤饼。
(3) 用微孔滤膜进一步去除细菌、悬浮颗粒和胶体类物质。微孔滤膜孔径范围为0.05~ 0.2?m，如果在超滤膜前用比超滤膜孔径大10倍左右的微孔滤膜预处理一下，对提高超滤膜的寿命，效果更好。
由于膜使用过程中不可避免会发生浓度极化现象，造成膜分离性能下降。为了恢复膜性能，延长膜的使用寿命，对超滤膜进行定期清洗是十分必要的。
膜的清洗技术有物理和化学方法两种。物理方法是使用高速水流反向冲洗除去膜表面的污染物。而化学方法则是应用化学试剂来溶解或去除污染物。常用的化学试剂有稀酸、稀碱和表面活性剂，如：2%柠檬酸+氨水（pH=4.0），可除去碳酸盐垢及金属胶体；0.1%EDTA+NaOH（pH=11.0）, 可除去二氧化硅、有机物及微生物、污染物等。
膜分离在中药领域中的应用还刚刚起步，但从文献报道可知，膜分离在节能、环保、产品质量的提高方面都有明显优势，因此膜分离在中药领域中的应用前景会越来越广阔。
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