国产新制剂市场：四类剂型研制发展方向值得期待

    开发新的制剂与开发新化合物实体相比，具有成本小、周期短而见效快的优势。按照公布的数据，当今开发成功1个新化合物实体平均约需花费10～12年，耗用资金约6～8亿美元。除非该新药是“重金矿”（大多数新药并不是），否则销售峰值难以超过10亿美元/年。而开发一个现有药物新制剂平均只需5000万美元、3～6年，销售峰值仍可达3～5亿美元/年。，新释药系统市场约占整个制药工业的10%，预计今年将扩大至全球药品销售额的20%。

 

    在国内市场，随着国内医药行业的发展，市场已经不再单纯为新化合物所吸引，新的制剂产品越来越受到了研发和生产企业的关注。据华诺通（北京）医药科技有限公司王立峰介绍，全世界新释药系统在未来5年中将以平均每年20%以上的速率增长。预测至2010年销售额可达1290亿美元。他认为出现种情况的原因有两个：一方面，新化合物实体的出现更加困难，FDA批准的新分子实体的数量近几年仅在20～30个左右之间徘徊，而且很少有突破性的进展；另一方面，专利药物特别是一些重磅炸弹药物陆续到期，企业需要寻求有效手段来保护和延长产品的收益周期。这两方面的压力导致企业在制剂技术上寻求突破成了必然趋势。

 

    方兴未艾的制剂产业

 

    2003年，FDA批准赛诺菲的盐酸阿夫唑嗪控释片以新化合物形式上市，事实上作为主药的阿夫唑嗪的普通制剂早于1991年就在意大利和丹麦上市，已经是一个“老”产品，FDA这种改变表明在国外市场上采用先进技术制备的制剂如同新开发的化合物一样受到重视。而国内市场上，新制剂前几年一直不温不火，长期以来产业政策过于期望新的“化合物”出现而忽略了同样重要的新制剂技术，以技术创新为例，新化合物在申请国家基金支持和相关科研费用上受到明显的倾斜，而制剂新技术却越来越被排除在国家产业支持的层面之外，新制剂技术越来越难申请到国家各种医药类研发资金的支持。同时，在医保目录中也很少将新制剂纳入医保报销的范围。但从目前的情况上看，产业基金虽然对于新化合物支持很大，却鲜有成果出现，而且目前在国内上市的大多数所谓一类新药的市场表现也差强人意。

 

    新的制剂技术的发展对于传统药物能够起到革命性的推动，中药产品中复方丹参滴丸和藿香正气软胶囊就是对传统制剂改进而取得成功的典范。事实上对于传统药物进行新制剂开发最大的优势在于不需要进行过多的前期医生或教育，市场对于产品的认知度容易建立。

 

    那么，哪些是最值得关注的新型制剂呢？华诺通（北京）医药科技有限公司对2004年国外批准上市的药物新制剂的统计表明，以下几类是目前新释药发展的趋势：一是口腔速崩片，如氯氮平口腔速崩片、琥珀酸舒马普坦口腔速崩片、盐酸多奈哌齐口腔速崩片、复方卡比多巴/左旋多巴口腔速崩片、盐酸坦洛新口腔速崩片等，这是一个亮点，十分值得关注；二是缓控释制剂仍是一些企业发展的重点，如盐酸坦洛新口服控释片、卡马西平控释胶囊、达非那新缓释片，特别是复方的缓控释制剂如盐酸非索非那定/盐酸伪麻黄碱24小时控释片，超长效的控释技术不断问世，如三月1次的双羟萘酸曲普瑞林长效注射剂、四月1次的醋酸亮丙瑞林注射剂、六月1次的醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂等；三是复方制剂成为一个发展的方向，苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片、依泽替米贝/辛伐他汀片、阿巴卡韦/拉米夫定片、替诺福韦酯/恩曲他滨片、盐酸羟考酮/布洛芬片等；四是新的给药途径也受到关注，如利多卡因离子渗透透皮释药系统、利多卡因超声皮肤渗透给药装置、微球栓塞剂、硫酸吗啡储库型长效注射剂、组胺瑞林长效植入剂、5%咪喹莫特乳膏、异丙托溴铵氢氟烷气雾剂、曲安缩松鼻用氢氟烷气雾剂、依碳酸氯替泼诺/妥布霉素滴眼液、硝酸甘油软膏、阴道润滑剂、磷酸克林霉素阴道乳膏等。

 

    潜力巨大的冻干速释制剂

 

    在众多的新剂型中，口腔冻干速释技术是非常值得关注的。1996年，全球口腔速崩片销售额仅约两亿美元。但到2002年，氯雷他定口腔速崩片一个产品的销售额就达3.83亿美元。预计在今后5年中，美国、欧洲诸国和日本的口腔速崩片市场将得到迅速发展，预测至2010年全球口腔速崩片销售总额可达80亿美元。近年来，国内市场对口腔速崩片也展开了积极的研究，截至2006年7月底，已有523个（包括重复品种）申报，已经批准了近20个产品上市。需要说明的是，目前国内外上市的口崩片产品中，制剂工艺基本采取了两种方法：冷冻干燥法和直接压片法，以上两种方法是比较成熟的口腔崩解片制备方法，但均有其特殊性，对工艺条件和设备要求比较高。在国内研发此类制剂的过程中，主要以直接压片法为主，由于基本上仿照国外工艺，应考虑到专利侵权问题，但另行开发其他工艺则需考虑新工艺的可行性。国外目前主要采用的是冻干法，这种方法较为成熟稳定，效果理想，崩解时间最佳状态可达5秒以内，目前销售最好的氯雷他定口腔速崩片就是以此种工艺制备，这种技术目前在国内也已经有量子高科集团采用。

 

    量子高科集团主席王丛威向记者介绍说，冻干速释技术最大的优点是方便、安全、迅速、高效。

 

    这种剂型的药物，在舌下5～10秒钟内即可崩解并释药，然后通过口腔黏膜吸收，通过胃前黏膜，进入上腔静脉，5～15分钟左右达到血药浓度。这样吸收的药物起效快，生物利用度高，同时可以避免胃酸降解和肝首过效应。

 

    由于使用方便，不需要用水冲服，药物入口就崩解并被吸收，在临床使用上，可以不用再担心中风患者吞咽困难、易恶心呕吐的患者难以口服用药；不用再担心精神病人、戒毒者抗拒服药和偷吐药物；更重要的是，可以帮助解决儿童服用药物时顺应性差的问题。

 

    起效快对于一些患者也有重要的意义，例如对于ED的患者，现在普通片剂的起效时间是45分钟到1个小时，患者使用不太方便。如果药物剂型改为冻干速释片，15分钟就可以见效，方便患者使用。

 

    药物的不良反应也是困扰很多药物市场发展的瓶颈。例如现在全球销量最大的他汀类降低血液胆固醇药物，对于肝脏的损害是其比较明显的不良反应。如果药物使用新剂型，由于生物利用度高，药物用量就可以减少，同时避免了肝首过效应，药物对肝的损害就可以大大降低了。

 

    总的来说，虽然国内企业在新制剂技术上仍然与国外有一定差距，但随着如量子高科这样高起点介入新制剂技术企业的增加，加之市场成熟度提高，消费者在满足基本用药需求后对用药质量要求也在增加。国产制剂中也有几种缓释产品和新制剂销售过亿，新制剂产品带动市场的势头已经显现，新制剂技术前途一片光明。（作者：张旭）

 

（转载自《中国医药报》）