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近年，抗体药物在肿瘤以及自身免疫性疾病病、心血管疾病、感染性疾病的诊断治疗方面取得了突出的进展，抗体药物的作用机制如阻断、中和、调理、靶向杀伤、诱导凋亡、干扰信号转导等，使得抗体在重大疾病的治疗中发挥越来越重要的作用。会上，中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士、中山大学肿瘤防治中心管震忠教授报告的抗体药物在肿瘤治疗领域取得的成绩和存在的问题值得我们深思。
抗肿瘤治疗效果显著 抗体靶向治疗已被公认为最具前景的肿瘤治疗策略，并已在临床应用中取得了令人鼓舞的结果和疗效。孙燕院士在大会报告中谈到，美国临床肿瘤学会(ASCO)评出的2005年肿瘤临床11大进展中，有三项就是单抗药物发挥的突出贡献，即曲妥珠单抗(Trastuxumab)可降低HER-2基因阳性乳腺癌复发；贝伐单抗(Bevacizum ab)可延长晚期肺癌生存率；贝伐单抗可改善结直肠癌患者生存率。 曲妥珠单抗孙燕院士重点谈了曲妥珠单抗--重组DNA人源化IgG单抗的临床应用。该药于1999年经美国食品药品管理局(FDA)批准上市，2002年在我国上市。大量临床资料证实，该药单用对乳腺癌的有效率为21 %。但最精彩的是--它与化疗药物联合应用，可明显提高AC(环膦酰胺+阿霉素)或紫杉醇的有效率和生存时间。体外研究表明,曲妥珠单抗和去甲长春花碱、泰素、多西紫杉醇等化疗药物有明显的协同作用。 ，国际上已完成了10个转移性乳腺癌治疗临床试验，5万多名患者接受了治疗，还有60余项计划正在进行的试验。而2005年《新英格兰医学杂志》上发表的两篇临床试验研究论文成为曲妥珠单抗靶向治疗作为术后辅助治疗的突破--首次表明曲妥珠单抗可降低HER-2基因阳性早期乳腺癌的复发率。一项大型临床试验首次表明，术后早期用曲妥珠单抗预防乳腺癌复发效果好，常规化疗加曲妥珠单抗可使早期HER-2基因阳性乳腺癌3年复发率(较单纯化疗组)降低 52%，3年病死率降低33%。曲妥珠单抗治疗组的3年生存率为94.3%，单纯化疗组为91.7%。另一项欧洲He rceptin临床试验(HERA)，纳入了39个国家(包括我国)的HER-2基因过表达乳腺癌超过5000例,随机分别给予1年、2年或不给曲妥珠单抗治疗(均在手术后及使用正规辅助化疗后),观察患者的转归。该研究虽然尚未完成，但首次中期分析结果令人欣喜,使用该药1年的患者与对照组对比，乳腺癌复发的风险降低46%。 孙燕院士还提到，他们应用曲妥珠单抗治疗30例HER-2基因高表达的晚期乳腺癌患者,疗效满意,特别是高肿瘤对化疗的敏感性,使部分原来应用化疗无效的患者再次获得缓解。 贝伐单抗贝伐单抗是一种血管生成抑制剂，可通过抑制肿瘤血管的生长，达到抑制肿瘤生长的目的。据孙燕院士介绍，贝伐单抗对结直肠癌患者的作用也非常明显。据2004年国外研究报道，晚期一线大肠癌2813例,随机分别使用亚叶酸(IFL)或IFL加贝伐单抗治疗，结果缓解率分别为35%及45%，中位存活时间分别为15.6个月及20. 3个月。据此，FDA批准贝伐单抗可用于转移性大肠癌的一线治疗。2005年的E3200研究证明，二线晚期大肠癌采用5-氟尿嘧啶+四氢叶酸+奥沙利铂的治疗组合(FOLFOX)加用贝伐单抗治疗，结果中位存活时间(OS)可提高1 7%。 由美国几个肿瘤中心联合开展的E4599试验首次证明，一种分子靶向治疗药物联合化疗可以改进生存期。项研究收入ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)共878例，随机分别采用紫杉醇+卡铂或紫杉醇+卡铂+贝伐单抗治疗，结果中位OS从10.2个月提高为12.5个月。这表明，贝伐单抗可延长晚期肺癌患者的生存期。 利妥昔单抗利妥昔单抗(Rituximab)为针对B细胞CD20抗原研制的高纯度单克隆抗体。该药于1 997年获FDA批准，2001年在我国上市。孙燕院士透露，他们在30例CD20阳性的B细胞淋巴瘤患者中完全缓解 (CR)3例，部分缓解(PR)10例，有效率为43%。该药和CHOP方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松 )并用，有效率可达90%以上，并且不引起骨髓抑制，只发现有轻微的生物治疗反应。 孙燕院士最后强调，肿瘤的靶向治疗必须针对合适的靶点，研究的重点应当是提高生存率和生活质量。此外，他还认为，中西结合能比较好的理解同病异治，异病同治的基础，研究中医症的分子生物学基础和研究分子生物学靶点的中医症状和证将会使我国学者对世界医学做出我们自己民族的贡献。 有些问题仍待解决 管震忠教授在题为“肿瘤分子靶向治疗的思考”大会报告中说到，上世纪70～80年代，随着癌症生物学研究迅速发展，从分子水平了解肿瘤的发生、发展机制成为可能，从而促使了分子靶向治疗研究的兴起，由此也使得靶向治疗药物的研发取得了巨大的进步。其中，不少抗体药物不仅使得若干化疗无效(失败)的病例取得了明显疗效，也在并用化疗(放疗 )时取得了疗效提高的可喜成绩。 但与此同时，管教授也敲响了这样的警钟--抗体药物的肿瘤靶向治疗目前也存在着不少问题：单独用药整体有效率不高；需持续不断用药，停药则复发进展；存在一定的毒性，需要进一步积累资料确定其安全性；此外，价格昂贵，成本过高是抗体药物生产和应用的一个瓶颈问题。由于临床前及临床开发研究的成本高昂，使得靶向治疗肿瘤的抗体药物价格昂贵，能否将其降低成为决定抗体药物未来发展的一个关键问题。 管教授认为，大部分肿瘤的分子学分型仍不健全或是空白，分子靶向治疗超前于分子分型诊断，因而需要加强癌症基因分型及药物基因学研究，寻找各种靶向治疗药物的适用或预测指标。此外，肿瘤的治疗还需要考虑它们的分子缺陷和上下级信号转导通路来进行。 |
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