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摘要：就新理论、新方法影响下的计算机辅助药物设计、手性药物合成、组合化学与高通量筛选、生物制药、现代生物药物分析等制药新技术的发展加以研究介绍。 关键词：新理论；新方法；制药新技术；发展 随着科学技术的发展产生的新理论、新方法向新药研制各个环节的渗透，计算机辅助药物设计、手性药物合成、组合化学与高通量筛选等制药新技术，在加速新药研制步伐、缩短新药研制时间方面的作用越来越大。生物制药新技术的出现，使新药研制的领域更加广泛，现代生物药物新技术的发展，更使研制的新药高效、可靠、安全。 1计算机辅助药物设计技术发展 计算机技术的发展和向药物化学学科的渗透，促进了药物设计的发展。#/ 世纪(/ 年代计算机辅助药物设计取得突破性进展，现已成为药物研究和开发的重要方法和工具。 计算机辅助药物设计利用了计算机快速、全方位的逻辑推理功能、图形显示控制功能，并将量子化学、分子力学、药物化学、生物化学和信息科学结合起来，研究受体生物分子与药物结合部位的结构与性质、药物与受体复合物的构型和立体化学特征、药物与受体结合的模式和选择性、特异性、、药物分子的活性基团和药效构象关系等，从药物机理出发，改进现有生物活性物质的结构，快速发现并优化先导化合物，使其尽早进入临床前研究，减少传统的新药研究的盲目性，缩短新药研制的时间。 据文献记载，用计算机辅助药物设计的新药5-TH10受体激动剂, 对偏头痛有良好的疗效，已进入三期临床阶段，碳酸钾抑制剂（dorzlamide）已上市，用分子对接法的dock程序研制的抗艾滋病毒抑制剂经美国FDA批准也有; 个新药已上市，如沙奎那韦（saquinavir）。用计算机辅助药物设计还成功地设计出了抗感冒病毒的药物，具有抗疟作用的半胱氨酸蛋白抑制剂及凝血酶。 计算机辅助药物设计有两类方法，一类是基于机理的药物设计（MBDD），另一类是基于结构的药物设计（SBDD），基于机理的药物设计要针对药物作用机理，从靶点出发，考虑药物与受体的作用过程，并要模拟药物在体内的吸收、转运、代谢等动态过程，比基于结构的药物设计更合理，但该法还不成熟。目前的计算机辅助药物设计主要还是基于结构的药物设计，今后的计算机辅助药物设计的目标是向基于机理的药物设计方向发展。相信随着生命科学和计算机科学的发展，考虑药物不同作用机理和全部作用过程的计算机辅助药物设计技术将逐步建立并不断完善。 2 组合化学与高通量筛选技术发展 组合化学是近20年发展起来的一种合成大量化合物的新方法，它是建立在高效平行的合成之上，在同一个反应器内使用相同条件同时制备出多种化合物，建立各类化合物库的策略。组合化学通常采用操作、分离简便的固相化学合成。液相化学合成技术也在快速发展和完善中。 在药物研究过程中，通过化合物活性筛选而获得具有药物活性的先导化合物是新药研究的基础。随着分子水平的药物筛选模型的建立，筛选方法和技术都发生了根本性的变化，出现了高通量筛选的新技术，大大加快了先导化合物的寻找和发现，并促进了高通量有机合成。近年来，组合化学与高通量筛选结合，使组合化学的化合物库种类、数量不断扩大，筛选的先导化合物数量和种类也在不断地增多，使新药的种类和数量也在不断地增加。组合化学实现的自动化合成仅20世纪90年代后得到的各类化合物总和已超过了人类有史以来所发现化合物的总和，故有人把组合化学与高通量筛选结合技术称为“新药发现的高速公路”，据文献记载，1992年～1998年的几年，经过组合化学化合物库与高通量筛选，确定的候选药物已有46个，并已进入人体测试阶段。显然，组合化学与高质量筛选的结合技术，大大地加快了新药研制的步伐。虽然如此，组合化学建立的大型化合物库，为筛选也带来了困难，因此，利用组合化学设计，构建具有结构多样性的小型而便于筛选的组合化合物库，结合化学信息学和高通量筛选，将是组合化学与高通量筛选结合的一项重要课题。 3 药物手性合成技术发展 化学合成技术在新药发现过程中发挥着十分重要的作用。近年来由于有机化学学科新理论、新反应、新技术不断发现，使得合成反应具有化学选择性成为现实，并促进了药物合成技术的快速发展，其中手性合成技术使新药研制的领域不断扩大。 手性是自然界的本质属性。在生物体手性环境，如酶、受体、离子通道、蛋白质、载体中，分子之间手性匹配是分子识别的基础，受体与配体的专一作用，酶与底物的高度、区域、位点和立体催化专一性，抗原与抗体的免疫识别都与手性有关，同时药物的生物应答常受到手性影响，包括药物在体内的吸收、转运、分配、位点活性的作用以及代谢和消除。所以，手性药物的开发是当前医药界重点研究的热点之一，并取得了令人注目的成就。目前已上市的药物中手性药物约占1/3，如2000年全球手性药物销售额达1233亿美元。 手性药物的制备技术主要有拆分法、化学合成法和生物合成等三大类，发展较快的是后二类。化学合成法是在不对称催化剂存在下，利用化学反应的动力学和热力学不对称性，进行单一对映体合成。在已上市的手性药物中，其手性中间体均可通过现有的重（双）键不对称还原技术，特别是不对称氢化和不对称转移氢化来合成。至今为止在不对称催化合成中，昂贵的手性配体和贵金属的使用，以及手性催化剂的催化效率仍是制约其在手性技术上应用的关键。因而，手性催化剂的设计和合成，以及催化剂的回收循环使用是当今不对称催化合成研究的方向。 生物合成法则利用催化剂, 酶- 催化反应的高度、底物、区域、位点和立体选择性来合成手性药物。生物合成法具有选择性高、产率高、反应条件温和等特点，随着科学技术的发展，生物合成法将成为手性制备的高效手段。 4 药物生物技术发展 生物技术药物是指利用DNA重组技术或单克隆抗体技术或其它生物技术研制的蛋白质、抗体或核酸类药物，它是目前生物技术研究最为活跃的领域，给生命科学的研究和生物制药工业带来了革命性变化。 4.1 重组DNA技术 重组DNA技术又称基因工程，是将染色体分离、纯化的DNA或人工合成的DNA结合，构成重组DNA，再转化导入宿主细胞内进行无性繁殖，筛选出能表达的蛋白质活性细胞，加以纯化、扩增成为克隆，并表达产生出人类需要的产物。药物学家利用重组DNA技术大量生产生物技术药物，如多肽、蛋白质类、酶类药物和疫苗，并定向改造生物基因结构、构建高产菌株、改造传统制药工艺。 4.2抗体技术 以杂瘤技术为基础的单克隆抗体技术，为得到稳定的抗体提供可能，单克隆抗体是由一个杂交瘤细胞及其子代产生的抗体或是由单个B淋巴细胞分泌的、针对单一抗原决定簇的均质单一抗体，它具有单一、特异与纯化的特性。单克隆抗体它主要用于免疫诊断，定向给药及配制家庭检测试剂盒及体内微量成分和药物的测定，在治疗上有很大的治疗前景。有些单克隆抗体已被用作治疗疾病的药物，用酵母表达抗体的可变区，生产人源化的单克隆抗体作为治疗药物的方案正在实现中。 生物技术的发展不仅推动了药物制造工艺的改进，而且极大地促进了人们对疾病的发生和治疗机制的认识，从而为新药的筛选与发现确定了更多更新的治疗作用的靶物质。些发现使治疗药物对疾病的治疗具有全新的作用机制。重组DNA技术和治疗靶的结构细节研究，为新药发现提供了更多的高效途径。1983年第一个生物技术药物人胰岛素上市以来，到2000年国际上已有116种生物技术药物上市，还有2600多种的生物技术药物处在早期临床试验或处于实验室早期观察阶段.。2000年生物技术药物销售额已经超过300亿美元，约占同期药品市场销售额的10%.。可见生物技术药物已成为新药开发的生力军。 随着生物新技术的不断发展，转基因动植物作为新的高效生物反应器，将是今后开发生物技术药物的发展方向。应用生物技术，从传统中药中寻找天然活性成分，为实现中药现代化提供技术手段，改变现存的传统药材的有效成分，使既有植物变为“转基因药材”也将是生物技术药物研究的热点。 5现代生物药物分析技术发展 药物分析是药学的重要组成部分，它是确保药物的质量、病人用药高效安全的重要手段。医药科学、生物化学及生物药物研究的深入发展，对生物分析提出了新的要求，分析任务的扩大、复杂，使得药物分析技术不断改进，产生了适应新技术要求的一些药物分析新方法.。 最近几年，单克隆抗体免疫分析技术及基因分析技术等现代生物技术应用于生化药物的分析，大大提高了生物分析方法的检测限量和灵敏度。如用基因杂交技术，可以分析药品1pg水的外源DNA，从而保证了用药的安全可靠。随着药物研究的不断深入，分析技术也在不断更新。高效毛细管电泳、二维核磁共振谱、生物传感器、基质辅助激光解吸离子化质谱等现代分析技术在生物药物分析中的应用也越来越广泛。 5.1 高效毛细管电泳技术 毛细管电泳是近年发展最快的分离分析技术之一，它具有高灵敏度，高分辨率，速度快等优点，应用广泛。随着毛细管电泳技术的不断发展，逐渐出现了非水质毛细管电泳，毛细管陈列电泳免疫分析和毛细管电色谱手性拆分等新技术。 高效毛细管电泳技术主要用于蛋白质类生化药物的分离分析，并实现了自动化。 5.2 生物传感器技术 生物传感器(生物电极)是近年发展起来的一类应用生物反应的新型传感器，现在已开发出了许多传感器。如，酶传感器、免疫传感器、微生物传感器、组织传感器等。利用发光反应的发光免疫传感器也正在开发和试验中。生物传感器主要用于生物药物(如酶、细胞色素C)的活性和含量测定。 5.3二维核磁共振谱(2D-NMR)技术 利用技术，结合计算机模拟可以测定生物大分子在溶液中的三维空间结构，研究蛋白质折叠机制及动力学过程、酶催化过程、蛋白质和核酸的相互作用及药物同受体的相互作用。 5.4 基质辅助激光解吸离子化质谱技术 基质辅助激光解吸离子化（MALDI）作为一种新的软电离技术，它解决了非挥发性热不稳定的生物大分子的质谱离子化问题，使质谱在测定生物大分子方面成为最有发展前途的工具之一。MALDI技术不仅能在低于10～12mol的样品条件下和复杂的混合物中，准确测定大分子化合物，而且与生物化学方法结合，通过对酶解或化学降解产物的质谱分析，提供结构信息确证多肽与蛋白质等的一级结构。MALDI—MS 结合，在测定高分子化合物结构上应用较广，其灵敏度和测量准确度远高于常规生化方法。 此外，酶法分析技术、新色谱技术也在生物药物分析中得到了较广泛的应用。提高生物药物分析的灵敏度和准确度仍将是生物技术药物分析技术发展的长期主要任务。 随着科学技术发展，新理论、新方法影响下的制药新技术会不断改进和完善，并将有力地推动新药研发的速度和药品质量的提高，为人类的健康做出更大的贡献。 |
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