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中药业发展到今天，中成药指纹图谱质控技术已是牵动行业全面进步的关键技术。其应用研究，对保证中成药功效，提高中药工业整体水平，带动中药农业现代化，推进中药走向世界，具有非常重要的现实意义。 一、采用指纹图谱质控技术是保证中成药功效实现中药现代化的必需 自晋代葛洪在<肘后备急要方)首次提出“成药”概念以来，中成药已有一千七百年历史。受科学技术条件的限制，中成药在成品内在质量的控制上缺乏检验的方法手段，可谓“丸散膏丹，神仙难辨”。中成药功效，主要依靠原料药材的地道性和药工制作的经验性予以保证。同仁堂“炮制虽繁，必不敢省人力；品味虽贵，必不敢减物力”的古训，集中反映了传统中成药生产保证质量的基点。虽然种缺乏事后内在质量检验方法的状况，直到二十世纪六十年代徐国钧先生提出显微鉴别方法才发生变化。但由于传统中成药蜜丸、水丸、散剂等主要剂型都以药材饮片粉末为制剂主料，又是小生产状态，所以中药材的地道性、老药工的经验性，基本尚可保证成药功效。 从二十世纪五十年代中叶起到现在，中成药从剂型工艺到生产方式发生了根本的变化。片剂、颗粒剂、口服液等现代剂型已取代“丸、散、膏、丹”占主体地位。制剂主料也由提取物取代原料粉。已有上百个中成药工业企业规模化、机械化，年产亿元以上，前三名达十亿元以上。与此同时，从一九五八年起，各地为解决需求供应短缺，广泛引种药材，许多药材地道性显著淡化。所有这些巨大变化都表明中成药生产质量稳定性的传统基础基本已不适应。中成药业和世界上一切产业发展过程一样，在由手工业小生产向工业大生产过渡的同时，其产品质量也必须实现由凭过程经验控制到事后检验控制的过渡。时至今日，中成药功效的稳定性，已到必须建立在现代化成品内在质量标准的基础上，予以检验控制的时候。 随着三十多年来现代化学分析技术的不断进步，中药材和中成药内在化学成分的研究手段和方法越来越多，越来越好。将研究知晓的内在成分及其测定方法用于质量控制，制定相应检验标准，在近二十年来，有了很大进展。如中国药典一九六三年版收载的中药材只有基源与外观状鉴别，中成药则仅有处方和制法，没有任何检验项目。14年之后颁布的七七年版药典大量采用了显微鉴别。从八五版药典开始，色谱、光谱技术在中药质量控制上被采用，应用的具体方法、技术、测定的成分和被要求的品种，都不断增长，最新二OOO年版药典，收载含量测定的品种已达308种。把已知的主要成分或有药效作用的成分，作为指标成分予以检测控制，这比之过去，是很大的突破和进步。但是从中医药的观点看，指标成分的控制，难以真正控制中药功效。中医辩证施治用的是药味而非某个化学成分。麻黄素和麻黄、甘草酸和甘草、人参皂甙和人参等等在中医来看是两回事。 中药的“补气”、“活血”、“温里”、“发表”、“滋阴”、“健脾”等等诸如此类的中医药功效，是药材饮片或成药方剂内含物质群的整体作用结果。此物质群的整体情况，包括所含的物质数、物质量及组成比例差异，都会对功效发生影响。中医传统上有“传方不传量”之说，意即方剂功效不仅取决于构成方剂药味，还取决于药昧的绝对量及配伍比例。所以方子的组成药味可告之，但各味药的用量是技术核心秘密，不可外传。如张仲景伤寒论中的发表剂“桂枝汤”由桂枝、芍药、生姜、炙甘草、大枣等五味药组成。仅仅把其中芍药用量加倍再加上饴糖，即成为补虚散寒，温建中脏(脾胃)的补益剂“小建中汤”。所以要控制中药功效，不能只针对某一、二个化学成分，必须对方剂物质群整体予以控制。 中药内含物：质群是个很复杂的问题。人参是化学成分究时间最长，研究资料积累最多的一个品种。其文献记载可追溯到1854年Sarriquex.s在Ann Chem Pharm杂志上关于人参喹酮的报导。一百多年来，特别是近三十年来，不断有新的成分被发现，现在已知的内含皂甙有三十多种，挥发油二十九种，氨基酸十五种，矿物质二十九种，糖类十六种，有机酸十以及酯类、生物碱、维生素、甾醇和多种酶等物质。而且还再不断有新的发现。一味药材尚且如此，复方成药的物质群就更复杂了。就此而言，要把质量控制建立在研究清楚每个内含成分的基础上，很不现实。这就要求，在尚不清楚全体化学成分的情况下，实现对物质群整体的控制。而现代色谱、光谱、波谱、质谱等仪器分析所得物质群指纹图谱，展现了这种可能性。几个物质群在相同仪器、相同试验条件、相同操作方法下所得的指纹图谱相同性，即可反映这些物质群的同属性。虽然对图谱中每个特定峰的成分并不了解，也即对物质群的化学成分并不全知晓，但这并不影响对物质群一致性的判断。不仅可以定性鉴别，还可以半定量分析。 实际上，从分析化学学科自身发展看，纯品分析现已基本无特殊困难，而对复杂有机混合物体系给出快速定性定量分析，则在环境科学等各个领域都提出了要求。分析手段的仪器化和化学体系的复杂化已成为现代分析化学学科的两大重要特征。与其同时，化学计量学也迅速发展起来。从现代化学计量学的观点看，仪器分析数据的传统处理方法“如对光谱、波谱只取其峰值，对色谱只计算其面积等，这样做的后果只能造成大量有用信息的浪费。面对形形色色的多组份体系，在充分利用化学量测仪器所产生的化学信号特点的基础上，化学计量学运用统计学和应用数学及计算机，最大限度地从中抽取不同特性样本中的定性、定量化学信息。在这方面我国学者梁逸曾先生按对被分析的多组分体系的定性组成事先知悉程度，提出了白色、灰色和黑色多组分体系三种分析体系。现代分析化学学科，特别是化学计量学的发展，为中成药指纹图谱用于定性定量分析，提供了现代科学技术基础。 我们正处于千年之交。历史发展的交汇，使我们既面临中药业发展到今天，必须要解决好控制内在质量，保证中药药效这样的历史命题；同时也使我们面临化学分析学科发展到今天，到了应该且可以解决好复杂多组分定性定量分析的历史阶段。历史的挑战导机遇并存；我们责无旁贷，充分利用时代的条件，去解决时代的问题。开创打破“神仙难辨气——”，逐步实现中药定性定量分析的新历史。 二、指纹图谱技术是当前带动中药工业现代化的关键技术 中药工业生产虽在一千多年前宋代就有官办的惠民和剂药局，之后明清又有诸多民间中成药名店。晚清同仁堂、胡庆余堂、雷允上等已有跨地区分号。但直到一九五六年一些中药店合并，前店后场的生产点也合并，才正式开始出现中成药厂，如“武汉中联制药厂”就是当时把武汉市中药店铺加工力量集中起来组建成的。可是这些中药厂基本上还是手工业作坊式。 一九七三年在周恩来总理的关怀下，在李先念副总理主持下，针对由对日出口中药卫生标准存在问题，责成有关部门组织了专题调查，并就此下达了第一个专门关于中成药工业的国务院文件，即国发121号文件，明确提出了中成药工业要实现机械化生产的任务。从一九七四年起国家计委、财政部拨专款，石油化工部、商业部专门组织了中成药生产成套机械的研究、鉴定和推广，并把一些化机厂、机械厂改造为中药机械厂；把重点工业的中成药厂和商办中成药厂的技术改造列入国家计划，拨款对厂区厂房、生产设施进行技术改造，推行机械化生产和制剂车间空气净化文明生产。一九七八年国家医药管理总局成立后，八一、八六年先后在苏州、衡阳召开了两次全国重点中成药厂长会议。以企业生产推行品种工艺规程、岗位操作规程的制定实施为中心，推进中成药业从手工小生产的过程经验性管理向机械化工业生产的规范管理过渡。围绕GMP理念，制定了企业适用的(中成药生产管理若干规定)(即GMP推行规范)、(中成药工艺技术管理办法)、 (中成药质量管理办法)、 （中成药设备管理办法)等。在此基础上，八十年代中药工业新技术、新工艺、新设备的应用全面展开。北京、上海、天津、杭州等地中药厂率先采用空气净化技术，药品染菌率明显下降。武汉中联药厂采用程控混浆包衣新工艺，消除了包衣粉尘；广西玉林药厂、上海中药二厂采用流化一步制粒工艺和设备，将混合制粒、干燥、整粒等工序合在一台设备中完成，减少污染，缩短工时，提高卫生质量；河南安阳三厂采用逆流罐组提取，提高收率，降低物耗，减轻浓缩加热负荷；常州健民药厂采用恒温强制循环渗漉工艺设施，药酒生产周期明显缩短，澄明度明显提高。导此同时，中药密闭提取成套装备以及中药冲剂、片剂、微丸、胶囊、软膏、口服液等制剂导包装设备开始普遍应用。此外仅“六五”期间，引进的国外先进设备达60多台套。到八十年代末，中成药工业基本实现了机械化生产。改革开放以来的二十多年，中成药业发生了根本的变化。产业集中化、规模化显著提高，现在前一百强的销售额利已占全行业的60％和80％以上。这些企业从厂区环境到厂房建筑，从装备条件到仓储设施，从工艺管理到企业制度，从产品剂型到包装外观，呈现一派现代企业、现代产品的风貌，给人以强烈的“传统行业，新兴产业”的时代感受。但是和这些变化对照，中成药产品内在质量标准、质量管理的落后，却越显突出，直接制约了中药工业现代化的深化。中药工业发展的历程，是一个由表及里的现代化过程。从厂区、厂房变化到工艺设备的进步，直到产品包装、剂型的革新。现在已到了必须实现中成药内在质量标准现代化的时候了。从一定意义上说，一个产业的现代化，归根结底要体现在其产品的现代化上，中成药生产的现代化归根结底要体现在产品质量可控的现代化上，这种可控，首先是指质量标准本身切实可以控制药效的稳定一致；其次是捐生产全过程切实可以控制达到成品内在质量的一致。而这两点正是当前中成药生产上最为突出的问题。不仅现有质量标准本身不足以控制成品功效稳定；而且生产本身也难以保证成品的一致。所有这些又都是因为对成品的物质群差异状况本身就知晓甚少。 采用指纹图谱质控技术，有望显著改善可控性，提高产品的现代化内涵，提高生产现代化程度。产品质量标准的升级必然要求并导致企业各个方面，生产各个环节的升级。采用指纹图谱必然要求企业须对原料内在质量批批测定，对原料仓储管理予以改进；必然要求对配方投料不仅仅是按处方投料，而且要针对同一味药，不同批号内在质量的差异，研究如何搭配投料以保证成品内在质量的相对一致；必然要求对工艺过程进行研究，确定严格的控制条件，以保证成品的一致性；必然要求改善生产过程、生产岗位的管理，切实保证操作一致性，达到结果的一致性；必然要求对生产过程中的内在质量予以监控，研究相应技术对策，努力保证每个程序的出料符合要求，达到最终成品的符合要求；必然要求对设备选型进行研究，改善设备保养管理，保证设备状态和使用的一致性，如此等等。中成药的GMP在这时才更体现出“软件要求重于硬件要求的真谛”。同时也正因为有了指纹图谱质控要求，生产过程中工艺的变动、设备的变动在质量上有了客观的衡量标准。可以在保证质量的前提下，大胆试验采用各种适用新工艺、新设备。而不是简单地要么就都是醇沉工艺，要么就都是大孔树脂工艺，要么一概排斥，盲目性很大。指纹图谱导生产过程关系密切，可变因素多，一方面给指纹图谱一致性带来难度，另一方面这种可变因素多，有正是可调因素多，即研究的天地宽 。这一点犹如流化制粒和机械制粒，喷雾干燥与厢式干燥的区别。前者可变因素多，不易掌握。一旦掌握了，又会感到操作弹性大，回旋余地大。当然前者的操作技艺含量高。同样，中成药企业采用指纹图谱要克服许多技术和管理的障碍。但同时也就在制定新产品的指纹质控图谱中自然包含了许多技术秘密。过去中成药处方是品种的核心技术内含所在。今后处方虽可公示告之，但光有处方却做不出达到合格要求的指纹图谱来。这时，指纹图谱就是企业新产品自我保护的技术壁垒，而且这个壁垒不象专利保护，没有年限的限制。指纹图谱质控技术的采用，不仅将有力促进中成药生产过程的量化操作，提高规范管理程度，促进生产过程的化控制，提高仪器导计算机的应用程度，促进新工艺设备的采用，提高工艺装备的现代化程度，而且还会对中成药新产品的研究开辟筛选新天地。通过对同一处方不同工艺，所得不同物质群图谱，比较功效差异，就可以筛选优化工艺技术：指纹图谱的技术难度和深度使之在推进中成药生产集约化、规范化的过程中，必将促进产业结构更加集中化，企业更加规模化。可以预见，如同当年中成药卫生标准引发了中成药产业的全面进步，中药质控指纹图谱的研究导应用在推进中成药现代化上必然起到更深更广的导向作用。 三、中药指纹图谱质量控制是牵动中药农业现代化的技术纽带 中药栽培早在2600多年前的(诗经)中即有体现。唐朝皇宫内设有专门负责 药材种植园的官员。但市场流通的上千种中药材一直主要还是依靠自然源。直到二十世纪五十年代初全国药材种植面积仅60万亩。近五十年来，中药农业的发展集中反映在量的增长上。全国种植面积现在已经达到600万亩以上。半个世纪以前诸如人参、天麻、银耳等都是珍稀之品，现在已相当大众化。家种家养药材已经可以基本满足市场需要。与此同时，几十年来对上百个品种进行了野变家的研究。在此过程中，培养了一支中药材农艺科技队伍，积累了一批中药材从育种、复壮到栽培、植保等方面的科技成果。但是从生产形态上看，中药农业至今基本上还是处于散在的、落后的小农经济状态。药材生产波动大，药材价格波动大，药材质量波动亦大。而且药材质量比之过去反而下降。不仅是种植粗放问题，更有品种基源混乱、栽培地域混乱、收获时节混乱以及农药、化肥的滥用。再加上药材千年沿袭的集贸交易形态给制假、掺杂提供了机会。药材质量的差乱直接影响国内饮片年中成药质量，影响药材出口，造成出口数量的下降。中药材质量差、中药农业现代化滞后的状况，已经到了必须大力推进变革的时候了。 从全国范围看，我国农业现在已经进入在保持总量稳定增长基础上，注重提高农产品质量，调整和优化品种结构，实现农产品优质化的新发展阶段。中央明确提出了“依靠科技，优化农产品品种结构，发挥区域比较优势，大幅度提高农业的整体素质和效益”的方针，同时在生产方式上明确“要把农业产业化经营作为推进农业现代化的重要途柽，鼓励、支持农产品加工和销售等企业带动农户进入市场，形成利益共享、风险共担的组织形式和经营机制”。 中药农业也同样到了必须重视质量，重视比较优势，讲究地道性的时候了。但中药农业是否重视质量，归根结底取决于中成药工业对原料质量的重视。中药工业近三十年进步很大，但如果说在发展中最滞后的环节是成品内在质量标准，那么最薄弱的环节则是原料的购进。有的中药厂对原料质量不讲究，什么便宜进什么，导致了中药农业的重数量不重质量的状况。现在中药产业药材、饮片、成药三大支柱，中成药的经济份额最大，药材的70％以上供应中成药厂。中成药工业已经处于中药产业的主体地位，中成药工业对中药农业客观上具有主导作用。 长期以来，许多中成药企业之所以对原料质量仅仅满足于合法、合格就行，既有重于追求直接经济效益的情况，也有中成药质量标准自身对原料药材缺乏要求的原因。应用指纹图谱质控技术，原料质量的稳定是前提。为了保证成品指纹图谱的质量，中成药企业就必须重视药材原料的稳定。采用指纹图谱质控技术，就使中药工业企业自觉地站在现代化的高度上发挥主导中药农业的作用。这种主导作用集中体现在三个方面。首先是对药材的质量要求。使广大药农知道中成药企业需要的是地道优质药材，不合格的药材不需要。第二是对药农的组织作用。领导或引导药农走产业化的道路。中成药企业要向卷烟厂、葡萄酒厂学习，重视组织农民建立原料基地。把原料基地视为企业的第一车间，让成品的质量建立在优质稳定的药材原料基础上。第三是对原料药材开展整套栽培技术研究。引进农业科技力量，优选产地，并在研究的基础上制定药材生产规范，即药材种植SOP。上述三个方面汇合起来就是中成药工业企业要发挥龙头作用，促进中药农业实现GAP。对主要用原料，企业要下力量建立符合GAP的基地。 药材产地的选择在今天的基地建设，SOP的制定，GAP的实施中具有特别重要的意义。大量资料表明，不同产地的同一药材其组分含量差异很大。不少品种指标成分含量相差可达10多倍。如金银花所含绿原酸高的有3．42％，低的才0．45％；淫羊霍所含淫羊霍甙高的有3．00％，低的才0．14％；黄芪所含黄芪甲甙高的有0.30％，低的才0．013％，如此等等。所以，必须在传统地道性研究导现代科学测定比较的基础上，从全国范围选择好建立基地的地点。 原料药材生产SOP的制定，对于规范药材生产，稳定质量当然也非常重要。有了SOP，组织药农按SOP生产药材，就如同组织工人按生产工艺规范生产成药一样。就此而言，GAP导GMP有类似之处。如何组织农民是一个大课题。一些企业已经有了成功的经验，如哈尔滨中药二厂在河北张家口的黄芩基地，天津天士力药业公司在陕西商洛的丹参基地，上海市药材公司在上海市郊的西红花基地等，形式多样，贵在实践。 除了已经家种的品种要建立基地外，对于野生药材也要根据企业需求，积极开展野变家的研究，并在研究成功的基础上建立基地。总之，一个产业是不能建立在濒危枯竭的资源基础上，对于一个企业也是同样。建立药材基地，对工业企业和药农有供需稳定、价格稳定、生产稳定、质量稳定的好处。对产业来说，这是体现工业为主导，农业为基础。以现代化工业引导现代化农业，把现代化工业建立在现代化农业的基础上。只有这样才能保证中药工业现代化的持久稳定发展。也只有这样才有整体协调的中药现代化。可以说，没有中药农业现代化，就没有中药现代化。国家已经把调整农业产业结构，实现农业产业化，提高农民收入以及西部大开发列为国策。而中药农业现代化又都和此有关，是贯彻国策。中药指纹图谱的应用已经促使一些中药工业企业认真思考原料基地的问题，思考中药工业和农业的关系问题，思考中药农业和贯彻国策实现现代化的问题。由此可见，这项技术对于牵动中药工业与中药农业共同实现现代化的作用。这种作用还刚刚开始。由此发生的工业生产规模化、集约化带动中药农业生产的集约化、规范化(GAP)和中药农业新的集中化、规模化、地道性，必将越来越显著。 四、中药指纹图谱质控技术是实现重要走向世界的必备保证 唐代鉴真东渡，明代郑和下西洋都是中药走出国门的重要之举。中医药在东亚和东南亚由于历史的交流已为当地社会所容纳。某种意义上讲，现在说的中药走向世界，是指走出东方文化圈，走向西方发达国家，走向当代世界文化圈。作为现代文化圈，对药品的要求，“安全、有效和可控”是国际共识。对于中成药这样的物质群的质量控制方法近二十年来也日趋共识。日本汉方药主要生产企业在八十年代就已经在企业内部采用高效液相指纹图谱控制质量。他们把传统方剂，采用地道药材，按饮片配方煎煮得到的煎汁作为标准指纹图谱。对大生产的原料、配方和工艺严格控制，使成品指纹图谱导标准指纹图谱一致。欧洲一直比较重视草药的医疗作用，对草药的质量控制也殊途同归，采用了指纹图谱方法。德、法联合开发的银杏叶提取物EG6761是一个典范。他们在研究中发现银杏叶提取物的医疗作用是提取物所得物质群的整体作用结果。德、法联合集团的技术负责人说，EG6761提取物是一个“整体”，正是这样一种混合物保证了其所具有的治疗作用。他们进行了长期的研究，把混合物所含内酯和黄酮相互分离，则“都不具备全部提取物整体的功效”。在这一点上，和我们对中成药的疗效是物质群整体的功效这样的认识是一致的。而对于这样一个“整体”的质量控制，现在也是采用高效液相指纹图谱方法。贯叶连翘用于治疗抑郁症，从德国传到美国，使该产品成为一九九八年美国草药市场令人注目的热点。美国采用指标成分金丝桃素含量作为质量控制标准，但是，近年一些研究发现此成分无甚抗抑郁作用，而德国公司一直采用指纹图谱整体控制技术，被认为更合理。美国FDA最近几年制定的 植物草药指南中已经明确把指纹图谱作为这类混合物质群的质量控制方法。 总之，以指纹图谱作为中成药、草药提取物这类含有混合物质群的质量控制方法，已经成为国际共识。面对这样的现实，我们应该积极对待。要在吸收消化国际上这方面已有成果的同时，更注重结合中药情况广泛实践，及时总结，建立起符合中药特色的指纹图谱质控技术体系，导国际双向接轨。 指纹图谱质控技术作为一项新技术，用于中药尚有许多有待研究的问题。过去在学术界有一定的研究，在产业界了解的很少。即使学术界的研究，也是零星的、局限的。特别是怎样从学术成果转变成产业界的实践可应用的技术，这里本身又有许多问题。因此，只有科研、教育单位与生产、管理单位结合起来，学术界和产业界结合起来，共同努力，不断探索、交流、总结和完善，才能逐步建立起符合中药特色的指纹图谱质控技术体系。 我们要充分认识到，中药指纹图谱质控技术应用的难度大，涉及的问题范围广、数量多，而这是中药指纹图谱质控技术“牵一发而动全身”、“四两拨千斤”的缘由所在。克服这些困难，解决这些问题，是要下力气的，过程也将是曲折的。但是，我们迎来的不仅是指纹图谱质控技术的应用，而且也是整个中药事业、中药产业的现代化。 |
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