ERAAP蛋白让T细胞准确识别自身细胞

发布：www.liulingling.com　来源：医学杂志

氨肽酶ERAAP的缺失诞生出一些独特的肽－MHC  I型复合物。种不同使得同类系小鼠（congenic  mice，见备注1）间产生一定的免疫识别反应，类似于同种异体免疫反应（allogeneic  immune  response）。该研究成果发表在2007年1月份的《Nature  Immunology》杂志上。

主要组织相容性复合体（major  histocompatibility  complex；MHC）I型（参见备注2）抗原加工的通路提供了这样一个内在机制：细胞内蛋白经挑选加工成肽后，暴露于细胞表面以便让CD8+  T细胞识别（参见备注3）。前体肽（precursor  peptide）产生于细胞质，转运到内质网，在那它们结合到正在组装的MHC　I型分子上。关于最终肽抗原如何剪切、修剪而成的胞内定位和分子机制是现在的研究热点。Hammer为我们提供了一个强有力的证据证明存在于内质网中的一个氨肽酶（aminopeptidase，见备注4）对于可供MHC　I型分子递呈的肽的集合的完整性来说非常重要〔1〕。

最初发现氨肽酶ERAAP(ERAP1)是一类在内质网中“定居”的蛋白，能修剪运往内质网的肽〔2.3.4〕。在此研究中，ERAAP野生型小鼠（ERAAP-WT）和ERAAP缺失型小鼠(ERAAP-KO)身上表达了不完全重叠的肽－MHCⅠ型复合物。一小部分的肽复合物是严格依赖于ERAAP功能的，而这些复合物在ERAAP缺失的细胞中是不存在的。相反的，在ERAAP缺失的细胞中也表达了一些独特的蛋白。后者可能展示了一些N端延长的复合物，而这些延长的片断很可能是ERAAP原先要修剪的对象。由此产生的结果是，ERAAP缺失型小鼠的T细胞并不对来自野生型的小鼠产生免疫耐受性，反之亦然。

备注1：

同类系小鼠(congenic  mice)  是个体间的遗传背景完全一致，只是第17对染色体的MHC结构不同的纯系小鼠，例如若想获得具有A系遗传背景，而MHC结构为B系的小鼠时，则使B两个纯系小鼠杂交后，得到的子代鼠F-1再进行兄妹交配而获得第二个子代F-2鼠，从中挑选出具有B系鼠MHC的小鼠，使其与A系小鼠回交，如此反复进行9次以上，如此获得的子代鼠，其遗传背景有99.8%的机率是A系纯合型，其中有25%具有纯合型的B系MHC，选择这样的小鼠再行兄妹交配即得。

纯系动物系指具有完全一致的遗传特性的动物群体，通常是同胞兄妹通过连续20代以上交配，而培育出来的，其同源常染色体皆为纯合型。

同类系小鼠和纯系小鼠的建立，为研究免疫遗传学的理论工作提供了理想的动物模型，有利于对遗传基因结构、基因作用、传基因调节等方面的遗传学基础理论的研究。而且H-2系统和HLA系统在遗传规律上很相似，这就为研究人类和其他动物的免疫遗传学提供了动物模型。

备注2：

MHC  I  类分子是由a链和b2微蛋白（b2m）经非共价连接形成的二聚体。a链为跨膜多肽，含有三个功能区（a1、a2、a3）。a1和a2形成"链内假二聚体"  ，两个功能区均有a螺旋和b片层结构。两个a螺旋之间形成一沟状结构，此沟为抗原结合部位，称为肽结合槽。该槽一般容纳的抗原为8-10个氨基酸组成的小肽。沟底部为8条b片层链（a1和a2功能区各4条），肽结合槽的底部有6个小凹(pockets)，凹A和凹F位于槽的两端，富含保守氨基酸，这些氨基酸大多带极性侧链分别于抗原肽的N末端氨基和C末端羧基形成氢键，将抗原肽固定在槽中。凹B、凹C、凹D和凹E分别与抗原肽的氨基酸侧链结合，这些小凹富含多态性氨基酸，决定肽与MHC  I类分子结合的特异性。MHC  I类分子主要将抗原呈递给CD8+  T细胞。

MHC  II类分子由两条结构相似的跨膜多肽a链和b链以非共价键连接组成。a1和b1各自盘绕共同形成结合抗原肽的沟槽。由于其两头开放，因此所容纳的抗原肽较长，即小肽的两端可成游离态。该槽与小肽结合的其他基本特点与MHC  I  类分子相同。MHC  II类分子主要将抗原呈递给CD4+  T细胞。

备注3：

，抗原呈递细胞（antigen-presenting  cell,  APC）的概念也已发生了变化，除了单核-巨噬细胞、树突状细胞等那些专职的APC，肿瘤细胞本身也是APC。抗原呈递主要有两种形式：内源性抗原呈递和外源性抗原呈递。前者主要指细胞内自身抗原、肿瘤抗原和病毒抗原，由主要组织相容性复合物I类分子（MHC  class  I）途径呈递。细胞外物质经专职APC吞噬（phagocytosis，指颗粒抗原）、胞饮（pinocytosis,  指可溶性抗原）或内吞（endocytosis,  指抗原经细胞上的受体导入胞内），在胞内形成吞噬体（phagosome）由主要组织相容性复合物II类分子（MHC  class  II）呈递。

备注4：

氨肽酶是蛋白酶。属于肽链端解酶，可使氨基酸从多肽链的N-末端顺序逐个地游离出来。在许多生物中发现了各种性质的这种酶。具有代表性的是亮氨酸氨肽酶，特殊的有仅作用于N末端为脯氨酸的脯氨酸亚氨肽酶以及只作用于三肽的氨基三肽酶等。

深入阅读：

1.          Hammer,  G.E.,  Gonzalez,  F.,  James,  E.,  Nolla,  H.  &  Shastri,  N.  Nat.  Immunol.  8,  104–111  (2007).

2.          Serwold,  T.,  Gonzalez,  F.,  Kim,  J.,  Jacob,  R.  &  Shastri,  N.  Nature  419,  480–483  (2002).

3.          Saric,  T.  et  al.  Nat.  Immunol.  3,  1169–1176  (2002).

4.          York,  I.A.  et  al.  Nat.  Immunol.  3,  1177–1184  (2002).

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