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肝癌是在我国发病率很高的恶性肿瘤，其发病机制和有效防治措施是长期以来备受关注和急待解决的科学问题。细胞增殖、凋亡和DNA损伤反应信号网路调控机制的异常，是恶性肿瘤发生、发展以及决定癌细胞对放射或化疗药物敏感性的重要分子病理学基础，其中被称为细胞“存活因子”的Akt信号通路机能状态的异常活化，是癌细胞最为常见的分子病理改变之一。
申请者领导的课题组前期在国家“863”项目的资助下，发现属于磷酯酰肌醇3激酶(PI3K)家族、并具有DNA修复功能的DNA依赖蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）在我国人群肝癌组织中的表达和活性，显著高于正常肝组织，而且与癌细胞的浸润性和对多种化疗药物的耐受性密切相关。在国际上首次揭示DNA-PKcs能调控原癌基因c-Myc蛋白的稳定性，靶向抑制DNA-PKcs活性能显著降低癌细胞c-Myc蛋白水平、抑制Akt活性、延缓癌细胞增殖速度。 在此基础上，项目组又筛选到具有靶向抑制DNA-PKcs与Akt活性、诱发癌细胞G2/M阻滞、凋亡和自吞噬死亡的新的抗癌活性化合物BVAN08，而且发现该化合物对正常细胞增殖的影响明显小于癌细胞，已申请了PCT国际专利。 有关论文分别在国际癌症杂志、国际肿瘤学杂志和癌症通讯等国际刊物上发表。此北京市自然科学基金项目就是在上述研究基础上提出的，将通过实验细胞模型与临床肝癌组织标本研究相结合，进一步观察我国人群肝癌组织细胞DNA-PKcs表达和Akt激酶活性状态的变化规律、与癌症预后的相关性，研究BVAN08化合物对癌细胞中DNA-PKcs/Akt信号通路的干预作用，及抑制肝癌细胞增殖和克服癌细胞耐药性的抗癌活性。 军事医学科学院放射与辐射医学研究所学术委员会主任、放射毒理与肿瘤研究室主任、博导周平坤，曾先后在英国曼彻斯特Paterson癌症研究所、法国居里研究所做访问学者和客座研究员。长期从事辐射致癌效应、机理和分子靶向性抗癌措施研究，发表研究论文100余篇、SCI论文32篇，申请5项国家发明专利、1项PCT国际专利，获军队科学技术进步奖二等奖3项。 |
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