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2005年04月21日 《医学论坛报》
ＨＢｅＡｇ是乙肝病毒复制的指标，其阳性（俗称“大三阳”）提示乙肝病毒复制活跃，病毒载量高。当ＨＢｅＡｇ转为阴性或同时伴有抗－ＨＢｅ转阳（俗称“小三阳”）时，往往伴有病毒载量的下降和肝功能的好转。但也有一些病人在出现ＨＢｅＡｇ转阴后仍然保持病毒的活跃复制，病毒的载量和肝脏的炎症活动度仍然很高，类病人即称为ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝。
ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝的定义为：①ＨＢｓＡｇ阳性＞６个月，ＨＢｅＡｇ阴性≥６个月；②ＨＢＶ ＤＮＡ阳性（任何非扩增法）或定量＞１０5拷贝／ｍｌ；③有肝损伤的证据，ＡＬＴ＞２×ＵＬＮ至少１次，或＞１．５×ＵＬＮ间隔２个月或以上至少２次；④肝组织学检查有乙肝相关的中、重度炎症坏死；⑤排除合并其他嗜肝病毒感染、嗜酒、使用肝毒性药物、自身免疫性肝病或代谢性肝病等。 ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝分布于世界各地，但其发病率不同。发病率最高的是地中海地区，约占全部乙肝病毒感染者的８０％～９０％，亚洲地区次之，约占３０％～５０％，我国约占３５％，北欧地区和美国约占１０％～４０％。近年来世界各地ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝的发病率有增加趋势，值得我们注意。 注意与ＨＢｓＡｇ非活动性 携带状态相鉴别 ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝在慢性乙肝的自然史中处于较晚期的阶段，病人年龄往往较ＨＢｅＡｇ阳性乙肝大，平均４０岁左右，且以男性患者为主。肝组织学往往损伤较重，其中约１／３的患者已经发展到肝硬化。在临床上，病情的波动更常见且很少自发缓解。ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝应当与ＨＢｓＡｇ非活动性携带状态相鉴别。后者是指ＨＢｓＡｇ阳性，ＨＢｅＡｇ阴性，可有抗－ＨＢｅ阳性，ＨＢＶ ＤＮＡ（ＰＣＲ法）＜１０５拷贝／ｍｌ，但多数测不出，肝功能检查长期正常，肝脏组织学检查正常或仅有轻度炎症改变和纤维化，预后好。ＨＢｓＡｇ非活动性携带状态的患者与ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝的鉴别要点在于，通过长期随访，前者ＨＢＶ ＤＮＡ保持低水平或阴性，肝功能检查长期正常，肝活检对于二者有重要的鉴别意义。但这两种情况在某些条件下也可以互相转变，体现了慢性乙肝临床表现的复杂性。 发生机制 与前Ｃ区、ＢＣＰ突变有关 ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝的发生机制主要与ＨＢＶ基因前Ｃ区或Ｃ区启动子的基因突变有关。最常见的前Ｃ区突变是核酸链第１８９６位（第２８位密码子）由Ｇ突变为Ａ，即由原来的ＴＧＧ突变为ＴＡＧ，而后者是蛋白翻译的终止密码子，因此ＴＡＧ的形成导致前Ｃ区的蛋白翻译停止，ＨＢｅＡｇ不能产生。前Ｃ区的突变还与病毒的基因型有关， Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及部分Ｃ型容易发生前Ｃ区１８９６位的单个核苷酸的点突变，形成终止密码子。我国以Ｂ、Ｃ型为主，因此容易发生前Ｃ区突变。 核心启动子突变主要是基础核心启动子（ＢＣＰ）的突变，常见的是Ａ１７６２Ｔ和Ｇ１７６４Ａ的联合突变，可导致前Ｃ区ｍＲＮＡ的合成障碍，使ＨＢｅＡｇ的产生下降７０％，病毒复制增加，并同时使宿主的免疫功能增强。ＢＣＰ的突变也可以同前Ｃ区１８９６位的突变一起发生。ＢＣＰ突变的发生率也与病毒的基因型相关，如基因Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ型均常见ＢＣＰ突变。ＢＣＰ的突变不影响前基因组ＲＮＡ的转录，也不影响核心蛋白和聚合酶蛋白的翻译。 以前的报道认为，前Ｃ区１８９６位的终止突变可导致暴发性肝炎的发生，但近年更多资料证实，单纯的１８９６位突变并不增加病毒的复制和疾病的进展，因此有人将１８９６位的终止突变称为“无辜旁立者”。只有当前Ｃ区终止突变合并Ｃ区突变时才导致病情加重和病毒复制的增加。而ＢＣＰ突变则与疾病的进展密切相关。多数资料证实，ＢＣＰ突变后，ＤＮＡ复制增加。慢性乙肝、肝硬化和肝癌患者中８８％～１００％有ＢＣＰ突变。有报道发现，在ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝和非活动性ＨＢｓＡｇ携带者之间，前Ｃ区和Ｃ区启动子的突变率无显著差异。肝细胞癌（ＨＣＣ）更多见于ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝患者，有Ｃ区启动子突变者的ＨＣＣ多于无突变者。 坚持长期治疗 在慢性乙肝的抗病毒治疗过程中，一般以ＨＢＶ ＤＮＡ转阴或下降、ＨＢｅＡｇ转阴或转换、ＡＬＴ复常作为治疗的终点指标，达到该指标后停止治疗复发率较低。但ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝的观察指标只有ＨＢＶ ＤＮＡ和ＡＬＴ，这两个指标容易达到但也容易复发。ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝病情重，进展快，治疗应积极，疗程应相对较长。获批准治疗慢性乙肝的药物都可以用来治疗ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝，主要有干扰素、拉米夫定和阿德福韦。这些药物都有一定疗效，但停药后有较高的复发率，因此最好的方法是延长治疗时间，即长期治疗。 １． α－干扰素 干扰素治疗ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝的近期疗效一般在６０％～７０％左右，持续应答率约１０％～３０％。干扰素的疗效与疗程相关，延长疗程可以提高应答率，降低复发率。国外应用方法一般为：５～１０ ＭＵ／次，３次／周，疗程１６～２４周；或５～６ ＭＵ／次，３次／周，疗程１２～２４个月。在疗程为１６～２４周时，复发率为５０％～８９％，＞９０％的病人在１年内复发，经２～４年的长期随访，持续应答率为１０％～１５％。在疗程为２４个月时，复发率仅２５％～３５％。 此外有较多文献表明，干扰素治疗可减少肝硬化的发生，或减少肝硬化合并症的发生，降低ＨＣＣ发生率，有报道显示，干扰素治疗应答者中的ＨＣＣ发生率为２．９％，复发和无应答者则为８．７％。干扰素治疗后复发的患者中，有些可能再次出现病毒的清除并伴有生化学的改善，因此对于停药后复发的病例要加强随访。 ２． 拉米夫定 拉米夫定可以快速抑制ＨＢＶ ＤＮＡ的复制，且服用方便，无明显毒副作用，对ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝有较好的近期疗效，但疗程较短（＜２年）时易复发导致疗效下降。延长疗程可能增加疗效，但由于拉米夫定长期应用时病毒的耐药突变率快速增加，导致疗效下降。有作者报道，６５６例ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝和肝硬化病人，平均用拉米夫定治疗２３．５个月。９３．９％的病人出现生化学应答。在已经出现病毒学应答的患者中，３３．９％出现病毒反弹伴ＡＬＴ升高，这些患者９７％发生了ＹＭＤＤ突变。出现治疗应答的患者在治疗１年时８８．６％可维持疗效，治疗２年时疗效降为６３．３％，３年时为４８％，４年为３９％，在持续治疗的情况下疗效的逐渐降低与ＹＭＤＤ突变的发生直接相关。因此在出现拉米夫定耐药突变后应及时更换为其他有效的抗病毒治疗以维持疗效。但如果在拉米夫定长期治疗中未发生耐药，则患者往往会有很好的疗效。 ３． 阿德福韦 阿德福韦为嘌呤类核苷酸类似物，对乙肝病毒有较强的抑制作用。其特点主要有：对拉米夫定耐药病毒株（ＹＭＤＤ突变株）有较强的抑制作用，与拉米夫定无交叉耐药；长期用药不容易发生耐药突变，３年的耐药突变率＜６％。阿德福韦可用于对拉米夫定耐药的患者，也可用于初治的ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝病人，尤其适合长期治疗的患者。 ４． 聚乙二醇干扰素 聚乙二醇干扰素是新型干扰素，其主要特点是半衰期长，用药次数减少，对病毒抑制作用持久，疗效较普通干扰素高。最近发表的一项大规模临床研究分别以聚乙二醇干扰素、聚乙二醇干扰素联合拉米夫定、单用拉米夫定治疗了５３７例ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝患者，疗程为４８周，停药后随访２４周（共７２周）。在治疗结束时（４８周），ＡＬＴ复常率在三个组分别为３８％、４９％和７３％，ＨＢＶ ＤＮＡ＜４００拷贝／ｍｌ在三个组分别为６３％、８７％和７３％，提示拉米夫定较干扰素有更好的近期疗效。但拉米夫定在停药后复发率远超过干扰素，在７２周时ＨＢＶ ＤＮＡ＜２×１０４拷贝／ｍｌ的患者三组分别为４３％、４４％和２９％，ＨＢＶ ＤＮＡ＜４００拷贝／ｍｌ的患者在三个组分别为１９％、２０％和７％， ＡＬＴ复常率在三个组分别为５９％、６０％和４４％，提示应用聚乙二醇干扰素的两个组均优于单用拉米夫定组，且二者合用不能增加疗效。在肝脏组织学方面，拉米夫定和聚乙二醇干扰素的疗效差别不大。其中三个组肝脏炎症坏死改善率分别为５５％、４６％和４６％，纤维化改善率分别为１５％、１３％和１８％。在两个聚乙二醇干扰素治疗组共有１２例患者出现了ＨＢｓＡｇ转阴，单用拉米夫定组无１例ＨＢｓＡｇ转阴。最近２００５年欧洲肝病年会报道了该临床试验停药１年（９６周）的研究数据。与７２周类似，三个组ＨＢＶ ＤＮＡ＜２×１０４拷贝／ｍｌ的患者分别为４２％、４１％和３１％。ＨＢＶ ＤＮＡ＜４００拷贝／ｍｌ分别为１７％、１４％和８％。ＡＬＴ复常率分别为５９％、５２％和４３％。该数据提示，聚乙二醇干扰素α－２ａ治疗ＨＢｅＡｇ阴性慢性乙肝在停药１年后仍可维持一定疗效。 |
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