“沉默突变”不再“沉默”

发布：www.liulingling.com　来源：医学杂志

        决定氨基酸的密码子通常不止一个，三联体密码子中第三个核苷酸的置换往往并不影响蛋白质在该处的氨基酸组成，因此研究人员认为最终得到的蛋白质结构和功能也不会产生变化，样的突变被称为“沉默突变”。

        但是现在，这一细胞生物学理论却有可能被颠覆。美国食物和药品管理局的Chava  Kimchi-Sarfaty和他的同事日前在《科学》杂志在线报告说，这种沉默突变并不“沉默”，在某种情况下可以决定蛋白质的最终表现。

        沉默突变不影响氨基酸顺序可能是因为蛋白质是由三个核苷酸编码的，每个核苷酸都负责在蛋白质链上加一个特定的氨基酸。突变的核苷酸也可能依然添加上同样的氨基酸。因此氨基酸组成和蛋白质结构也被认为不会变化。

        然而，每隔一段时间，就会有一些数据不符合这个假设，比如叫做多药物排斥-1(MDR-1)的基因。该基因已经被发现在人类癌细胞中频繁地发生特殊的沉默突变。MDR-1编码的蛋白P-gp可以把化学疗法的药物排出癌细胞，从而使药物失效。对为什么叫做C3435T的沉默突变比对癌细胞存活没有作用的突变发生得更频繁，研究人员感到好奇。

        Kimchi-Sarfaty的小组得到了以下几个版本的细胞系：正常MDR-1基因细胞系，携带C3435T  突变的MDR-1基因细胞系，携带常伴随C3435T出现的两个突变(一个是沉默突变，另外一个是非沉默突变，但对蛋白的功能没有影响)的MDR-1基因细胞系，和一些同时携带两种或三种突变的MDR-1细胞系。

        研究结果显示，各种突变单独看来似乎都不受影响：每个版本的基因变量编码的P-gp蛋白都能精确地把药物排出细胞。但是携带了C3435T突变和另外一两种突变的MDR-1基因的细胞可以更好地使癌细胞摆脱药物，从而使细胞活得更久。然而如果突变的P-gp拥有和正常的P-gp相同的氨基酸顺序的话，怎么会发生这种情况呢？

        令研究人员吃惊的是，一项生化测试显示，突变的P-gp的三维结构略有不同。Kimchi-Sarfaty表示，沉默突变也许发生在细胞不常使用的三联体核苷酸上，这些三联体核苷酸可以减缓细胞的蛋白质制造机制。类似Silly  String牌喷彩摩丝以不同速度喷射出去的设计，氨基酸链三维结构的折叠也是由速度决定的，较慢的折叠可以导致蛋白质最终形式的改变。细胞可能可以弥补一次沉默突变，但对那些多重的极少使用的三联体密码子则不行。

        波特兰俄勒冈健康和科学大学的细胞生物学家William  Skach表示，这是一个极具争议的结论，沉默突变可能有这样的效果是“一个全新的概念”。他预言，更多的研究人员将会开始研究沉默突变。

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