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因为DNA损伤和复制叉（replication fork）可以激活修复通路（参见备注1），所以基因组非常稳定。但是，端粒一直被认为是防止此类事件发生，以此保护染色体末端免受“伤害”的。然而，最新的一项研究证据表明，在细胞周期的两个重要检验点（参见备注2）上，端粒事实上是需要个DNA损伤机器（DNA damage machinery）的。
几项报告揭示端粒复制是需要DNA损伤机器的，Verdun和Karlseder对人类细胞系中该复制过程及相关蛋白进行深入研究。他们使用端粒蛋白的染色质免疫共沉淀，并结合BrdU分析的方法，表明复制发生在细胞周期的两独立检验点上。深入的染色质免疫共沉淀分析表明，在这些检验点上，端粒发出了不同DNA损伤信号：第一个检验点上，端粒处的复制叉发出DNA损伤(DNA Lesion)信号，被ATR (ataxia telangiectasia and Rad3 related)依赖性的损伤机器识别；第二检控点上，端粒复制的钝端(blunt end)发出双链断裂信号，由ATM (ataxia telangiectasia mutated)依赖的信号通路激活同源重组机器。 文章作者使用体外分析的数据表明，同源修复机器(homologous repair machinery)对于保护环（成熟功能性端粒的重要特征）的形成是必需的。他们从而提出了一个端粒加工的两步骤模型，在这个模型中端粒加工也可被识别为损伤，DNA损伤机器（DNA damage machinery）在这个过程中有着重要地位。 深入阅读： 1. Verdun, R. E. & Karlseder, J. The DNA damage machinery and homologous recombination pathway act consecutively to protect human telomeres. Cell 127, 709–720 (2006) 备注1： 生物在进化过程中获得的DNA修复功能，对生物的生存和维持遗传的稳定性是至关重要的。对有些DNA的损伤，细胞能将其完全修复到原样，如可将嘧啶二聚体切开、DNA单链断裂可重新连接、碱基缺失可再配对插入、加成的烷基可以移除、一条链上的碱基或核苷酸的错误可以切除并依赖互补链作模板而复制重新修复等。对DNA较严重的损伤，细胞可采取重组修复、SOS修复等方式进行反应，以期提高细胞的存活率，但不能完全消除DNA的损伤，会带给细胞较高的突变率。 备注2： DNA损伤检验点： 生物有机体基因组DNA经常会受到内源或外源因素的影响而导致结构发生变化,产生损伤;在长期进化过程中,有机体也相应形成了一系列应对与修复损伤DNA,并维持染色体基因组正常结构功能的机制.其中DNA损伤检验点(DNA damage checkpoint)就是在感应DNA损伤的基础上,对损伤感应信号进行转导,或引起细胞周期的暂停,从而使细胞有足够的时间对损伤DNA进行修复,或最终导致细胞发生凋亡.DNA损伤检验点信号转导途径是一个高度保守的信号感应过程,整个途径大致可以分为损伤感应、信号传递及信号效应3个组成部分.其中3-磷脂酰肌醇激酶家族类成员ATM(ataxia-telangiectasia mutated)和ATR(ataxia-telangiectasia and Rad3-related)活性的增加构成整个途径活化的第一步.它们通过激活下游的效应激酶,Chk2/Chk1,通过协同作用许多其他调控细胞周期、DNA复制、DNA损伤修复及细胞凋亡等过程的蛋白质因子来实现细胞对DNA损伤的高度协调反应.近十几年,随着此领域研究的不断深入,人们逐步揭示了DNA损伤检验点途径发生过程中,各种核心组分通过与不同调节因子、效应因子及DNA损伤修复蛋白间的复杂相互作用,以实现监测感应异常DNA结构并实施相应反应的机制;其中,检验点衔接因子(mediators)以及染色质结构,尤其是核小体组蛋白的共价修饰在调控ATM/ATR活性,促进ATM/ATR与底物间的相互作用以及介导DNA损伤位点周围染色质区域上多蛋白复合物在时间与空间上的动态形成发挥着重要的作用.同时,人们也开始发现DNA损伤检验点途径与DNA损伤修复、基因组稳定性以及肿瘤发生等过程之间某些内在的联系.该反应途径在通过协调细胞针对DNA损伤做出各种反应的基础上,直接或间接地参与或调控DNA损伤修复过程,并与DNA损伤修复途径协同作用最终保证染色体基因组结构的完整性,而检验点途径的改变,则会引起基因组不稳定的发生,包括从突变频率的提高到大范围的染色体重排,以及染色体数量的畸变.如:突变发生在肿瘤形成早期,会大大增加肿瘤发生的几率。 |
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