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一氧化氮(NO)是自由基气体分子,早在1972年就由Joseph Priestley发现，但一直到20世纪80年代它在体内的生物学特性才得到确认。体内NO生成不足或NO信号传导异常与多种疾病的形成和发展密切相关，外源性地补充体内NO不足、恢复NO正常的信号传导使NO供体及其相关药物应运而生。NO供体是指那些在生理条件下能释放NO的化合物。迄今为止，数百个新型的NO供体被研发出来，并广泛用于各种生物学研究。一些心血管药物如硝酸甘油、异戊醇亚硝酸酯、硝普钠等长期作用机理不明，现在已知它们的药理作用就是由于在体内释放NO才产生的。在新的NO供体药物中，已有1个于2005年7月在美国上市（商品名为Bidil，用于治疗心力衰竭），1个进入I鄄II期临床，7个处于II期临床，还有10多个处于I期临床。 ，NO供体研究主要在以下五个方面取得了显著进展：新型NO供体的发现；NO供体新的应用;NO供体与已知药物的杂化；NO供体释放系统的设计；具有组织特异性即靶向性的NO供体的研发。其中，对药物化学家和生物化学家最具挑战性的是具有靶向作用的NO供体药物的研究。近年来，人们研究出以下两种策略来解决NO供体靶向作用一难题。 ■设计能被体内特定酶识别或活化的NO供体 这一策略主要是将那些能自动释放NO的供体，如偶氮鎓二醇盐（NONOates）转化成稳定的前药。由于这种前药是通过体内特定酶能够识别或活化的载体与NO供体偶联获得的，因此，有可能在该酶富集的某一组织内释放NO供体,从而达到局部释放NO的目的。 偶氮鎓二醇盐一般为胺类化合物与NO反应生成的产物,在溶液中或生理条件下能自动释放1~2分子的NO，但半衰期很短，仅几秒到几十分钟。研究表明，O2端烷基化能提高其稳定性，半衰期可从几十分钟延长到数小时甚至几十小时。如选择那些在特定酶的作用下能去除的基团与O2端连接，有可能使不稳定的偶氮鎓二醇盐在特定部位再生，从而释放出定量的NO。 将1-(吡咯烷-1-基)偶氮-1-鎓-1,2-二醇盐的O2端与乙烯基相连，生成物O2-乙烯基1-(吡咯烷-1-基)偶氮-1-鎓-1,2-二醇盐经肝内细胞色素P450酶选择性活化，又生出1-(吡咯烷-1-基)偶氮-1-鎓-1,2-二醇盐，其在肝脏中释放NO，抑制TNF-a诱导的肝细胞凋亡，发挥保护肝脏的作用。 研究人员发现，将1-(吡咯烷-1-基)偶氮-1-鎓-1,2-二醇盐的O2端与能被前列腺特异性抗原(PSA)识别的三肽片断相连，设计合成前药O2-三肽1-(吡咯烷-1-基)偶氮-1-鎓-1,2-二醇盐。它们在PSA的作用下，可在前列腺组织内释放NO，产生抗肿瘤作用。 而将1-(吡咯烷-1-基)偶氮-1-鎓-1,2-二醇盐的O2端与一些单糖相连，可得到糖基化的前药5-7。它们能选择性地累积在实体瘤细胞和白血病细胞中，其原因是这些细胞内过度表达糖跨膜转运蛋白(GLUTs)，GLUTs能促进单糖在哺乳细胞内转运。5-7在肿瘤细胞内由糖苷酶活化后释放NO，发挥抗肿瘤作用。 最近，美国国家肿瘤研究所(NCI)与犹他大学的研究人员合作，设计合成了偶氮鎓二醇盐JS-K。JS-K在谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)作用下释放定量的NO。由于谷胱甘肽S转移酶(GST)的三种亚型α、μ、π在急性髓白血病（AML）HL-60细胞内高度表达，JS-K可选择性地在AML的HL-60细胞内释放NO，杀灭癌细胞，而不伤害正常细胞。 研究还表明，JS-K不仅抑制肿瘤的生长，而且还增强了其他抗癌药如砷酸钠和顺铂的细胞毒性，降低了肿瘤细胞对它们的耐药性。其作用机制是JS-K增加了这些药物在肿瘤细胞内的积累，同时活化了MAP激酶成员JNK和ERK。JS-K已作为新型抗肿瘤药，被NCI列入快速研发计划。 JS-K在GSTπ和GSTα酶活性中心的分子模拟研究表明,JS-K对GSTα的选择性比对GSTπ高。在GSTπ活性中心，JS-K分子中的哌嗪环位阻较大，芳环部分位阻较小，这些均影响了其与氨基酸残基的结合。 考虑到GSTπ在许多肿瘤细胞中过度表达，而GSTα对正常细胞的健康是必须的，美国的科研人员试图对JS-K进行结构修饰，以增加GSTπ对偶氮鎓二醇盐的代谢,降低GSTα对偶氮鎓二醇盐的代谢。他们将哌嗪环羧酸乙酯换成位阻较小的二甲胺基，并增加芳环的5位位阻，引入对-甲胺基苯甲酰氧基，合成了JS-K的衍生物PABA/NO。体内研究表明，PABA/NO对接种在小鼠身上的人卵巢癌细胞抑癌率与顺铂相当。 S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)是已知的NO供体，美国的科研人员将其羧基与葡萄糖、果糖、甘露糖等单糖相连,合成了一系列单糖-SNAP，它们对人前列腺癌细胞的毒性大于SNAP本身。可能的作用机制是单糖-SNAP与癌细胞中的葡萄糖转运子结合，释放的NO引起癌细胞凋亡。 ■设计对特定组织具有高度亲和力的N0供体 另一种解决NO供体靶向作用的策略是设计对特定组织具有高度亲和力的NO供体。其方法是，将NO供体与对特定组织具有高度亲和力的载体相连，生成物在体内靶向转运到该组织，释放NO。 双膦酸盐对骨矿物质具有高度亲和力，常用于抑制骨吸收。基于上述思路，意大利的科研人员设计合成了硝酸酯类双膦酸盐8-11，以期获得对骨有靶向性的药物。初步研究结果表明，这些化合物在血液和肌肉中含量较少,主要累积在大鼠骨质中，抑制NF-资B受体激活剂诱导的破骨细胞分化，有可能用于治疗骨质疏松症,其作用强弱取决于NO释放的多少。 熊去氧胆酸是总胆酸中的一种少量成分，具有肝靶向性。将硝酸酯与熊去氧胆酸通过抗氧剂阿魏酸相连，生成物NCX-1000能选择性地在肝脏内释放NO,抑制肝细胞凋亡。NCX-1000已在美国进行临床试验，治疗门静脉高压、肝硬化等肝脏疾病。 多年来，人们对NO供体及其相关药物显示了广泛的兴趣，其研究进展令人鼓舞。虽然应用不同的NO供体理论上可调节NO的释放部位、释放量和释放时间，但工作量大、效率低，且因NO在体内具有多方面作用，故较难达到靶向性、特异性释放NO的目的，这就给药学工作者带来了很大的挑战。上述两种策略都可能使NO供体在所需部位释放NO,使NO以持续、可控的方式释放到特定组织和/或血液中去，从而减少药物的毒副作用。其成功的关键在于如何选择或获得能被特定酶所识别、活化或对特定组织具有高度亲和力的载体。近年来，科研人员还通过基因途径和细胞途径进行了研究，如向肿瘤细胞导入诱生型NOS(iNOS)的编码基因或能表达人iNOS的细胞，使其在肿瘤细胞内高度表达iNOS，从而产生高浓度的NO，诱导肿瘤细胞凋亡，这方面的工作已取得了一定的进展。相信随着研究的进一步深入，人们将能研发出靶向性更强的NO供体药物。 □张奕华 田季德 彭司勋 |
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