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2006年06月01日 中国科技信息网
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Burnham医学研究院科研人员，近日发现细胞自由基压力和神经退行性疾病如帕金森和 阿尔茨海默症中导致神经细胞损伤和死亡的错误折叠蛋白累积之间机制性联系。联系分子就是蛋白质二硫键异构酶(PDI)―分子伴侣，在细胞压力存下，与蛋白正确折叠相关。该发现刊登在《自然》杂志上。
在帕金森和阿尔茨海默症体内，自由基特别是NO的过量表达会通过S-亚硝基化反应抑制PDI生物活性，从而降低PDI神经保护功能。研究资料首次揭示了NO自由基与蛋白错误折叠之间的分子联系。蛋白错误折叠被认为是所有神经退行性疾病发病的共同通路。神经退行性疾病还包括ALS (Lou Gehrig氏症)、Huntington舞蹈症以及其它相关病症。对PDI的深入研究有可能引发新的诊疗手段的诞生，用于神经退行性疾病及其它细胞压力所致异常蛋白累积相关疾病的治疗。 有证据表明，退行性疾病中酶反应机制失活所致的蛋白错误折叠与神经细胞中自由基压力之间存在密切联系。该研究揭示了在退行性疾病中NO与蛋白错误折叠之间鲜为人知的关系，并指出PDI可成为帕金森症、阿尔茨海默症以及人类神经退行性疾病等细胞模型中的NO作用靶点。 蛋白结构决定功能。基因缺陷和暴露于自由基或其它细胞压力下能够令蛋白结构发生细微变化，进而导致蛋白错误折叠。如果折叠错误的蛋白未能及时修复或被清除，些蛋白将会在细胞中积累并导致细胞机能异常。蛋白折叠途径和错误折叠蛋白降解途径的缺陷都会引起错误折叠蛋白的细胞积累。错误蛋白的细胞积累是包括神经退行性疾病在内多种疾病的共同致病机理。正常情况下，为应对细胞压力所致的错误折叠蛋白的积累，机体会提高细胞PDI水平。作为分子伴侣，PDI帮助蛋白正确折叠组装和重排分子内/间化学键以重新折叠形成功能正常的蛋白。研究发现，在神经退行性疾病中ＮＯ自由基水平升高，并通过S-亚硝基化反应破坏PDI，改变PDI蛋白结构，抑制PDI神经保护功能，最终导致神经细胞损伤甚至死亡。这种异常PDI蛋白大量存在于帕金森和阿尔茨海默症患者体内，表明该异常蛋白是该类疾病潜在的诊断标志和治疗靶点。 该研究获美国国立卫生研究院（NIH）、美国帕金森症协会以及Mitsubishi制药研究基金会等机构资助。 |
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