糖尿病药物治疗新进展

    非磺脲类胰岛素促泌剂作用机制与磺脲类药物相似，匙恿过关闭胰岛B细胞膜上的ATP依赖性K+通道，使 Ca2+内流增加，从而刺激胰岛素分泌；因结合位点与磺脲类不同，故其结合和解离快。其特点是可以有效模仿胰岛素生理性分泌，起效迅速，持续时间短。餐前服药，可刺激胰岛B细胞在用餐时快速分泌胰岛素，有效控制餐后高血糖，且降低发生低血糖的风险，故此药为餐时血糖调节剂。研究发现，此类胰岛素促泌剂不会加重胰岛B细胞功能衰竭。目前上市的药物有瑞格列奈和那格列奈。瑞格列奈为苯甲酸衍生物，那格列奈是D-苯丙氨酸衍生物。临床研究表明，瑞格列奈和那格列奈的疗效及安全性均较好，餐前服用后能够迅速引起餐后胰岛素分泌，无论单用或是与其他降糖药物联用，均有很好的控制血糖效果。

    Li等研究发现，瑞格列奈和那格列奈能恢复餐后胰岛素早期分泌，可减少餐后血糖波动、降低空腹血糖和 HbAlc,对B细胞功能和胰岛素抵抗有效。Lu等对20名新确诊的2型糖尿病患者治疗发现，与格列本脲相比，瑞格列奈可显著降低餐后血糖，且血糖日波动幅度小。 (.00019000B04.)

    4　胰岛素类似物及胰岛素用药新途径

    传统胰岛素剂型的药物代谢动力学特征不符合生理状况下胰岛素分泌的特征，大多数患者的HbAlc不能控制在 7％以下，且血糖水平波动较大，因而现有胰岛素的疗效并不理想。人胰岛素类似物的产生及新的胰岛素给药途径为糖尿病的治疗提供更广阔的前景。

    4.1　胰岛素类似物

    4.1.1　速效胰岛素类似物　现有的速效胰岛素类似物为赖脯胰岛素（lispro,优泌乐）和门冬胰岛素（Asparl，诺和锐）。赖脯胰岛素为人胰岛素B链28、29位脯氨酸、赖氨酸的次序颠倒；门冬胰岛素为人胰岛素氨基酸链28位点的脯氨酸由天门冬氨酸替代。它们虽然以六聚体形式存在，但皮下注射后迅速分离，其吸收与单聚体相似。皮下注射40 min 后血浆浓度达到峰值，且其血浆特性与正常人餐后胰岛素分泌的特征相似，但与常规胰岛素比较，其峰浓度高，吸收变异率低，免疫原性相似。临床研究表明，与常规胰岛素相比，速效胰岛素类似物能更好地模拟正常人进食后胰岛素分泌的情况，改善餐后血糖，且降低餐后血糖波动幅度，低血糖发生率低。最近安万特公司正研发一种新型快速作用的胰岛素类似物，用赖氨酸替代B3位天冬酰胺，谷氨酸替代B29位赖氨酸，取名赖谷胰岛素（Glulisine），动物实验显示其对1型和2型糖尿病具有潜在的治疗作用。Rayman 等对892例2型糖尿病受试者研究发现Gluisine比常规胰岛素能更好地控制餐后血糖，且夜间低血糖发生率更低。

    4.1.2　长效胰岛素类似物　目前有两种已应用于临床的长效胰岛素类似物：Glargine和Determir。Glargine是首个长效胰岛素类似物，其特点是胰岛素A链21位门冬氨酸替换为甘氨酸，并在B链C末端加2分子精氨酸，使其等电点从 pH5.4升至6.7，故其可溶于酸性溶液，但注射人体内后， pH值发生改变引起Glargine沉淀，从而延长其吸收入血的时间，在皮下吸收缓慢，无明显高峰。多数研究发现，与中效胰岛素相比，甘精胰岛素使1型糖尿病患者空腹血糖下降更多。Richter等研究发现利用NPH进行强化治疗血糖控制良好的2型糖尿病患者，改用Glargine治疗后，血糖控制进一步改善，而低血糖发生率无增加。Determir是去除普通人胰岛素B30位的氨基酸，在B29位点的赖氨酸上连接一个游离脂肪酸链，经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。Detemir具有可溶性，吸收较NPH及Glargine更为稳定，对血糖控制的个体差异更小。两种长效胰岛素类似物均没有明显的作用峰值，提供基础胰岛素，夜间低血糖的危险性皆较小。

    4.2　胰岛素给药的新途径

    近年来，胰岛素制剂的研发越来越受国内外医药界的关注，并在吸入给药、口服给药和无针头注射给药等方面取得了较大进展。目前吸入给药及口服给药制剂已取得较为满意的成果。

    4.2.1　吸入给药　主要有经肺、经口腔黏膜和经鼻腔黏膜吸收3种方式。以第一种方式研究为多，制剂有干粉状和可溶性液体两种，使用时经雾化由肺泡吸收。肺表面积大且渗透性好，故肺成为胰岛素给药的理想途径。通过吸入给药能有效地释放大分子药物，这些药物可到达肺深部的肺泡，在此可被迅速吸收进入血液循环。目前主要的经肺吸入胰岛素释药系统有以下几种。

    Exubera胰岛素释药系统　Nektar治疗公司／辉瑞公司／安万特公司的胰岛素吸入剂Exubera已在欧洲申请上市。 Exebura系一作用迅速的胰岛素干粉吸入剂，正在研究应用于1型和2型糖尿病的治疗。Norwood等对226例1型糖尿病患者进行为期3个月的观察中，发现Exubera耐受性好，对血糖控制作用与皮下注射短效人胰岛素相当。

    AERx胰岛素糖尿病治疗系统　AERx胰岛素糖尿病治疗系统（AERx insulin Diabetes Management System, AERx iDMS）通过将人胰岛素气雾化后释至肺深部供全身性吸收。该系统产生气雾状细液滴（平均气动力学直径为2～3 μm），从具有数以百计激光打孔的喷嘴中喷出。吸入的胰岛素起效非常快。目前已进入Ⅲ期临床试验阶段。Plank 等研究表明经AERx iDMS吸入胰岛素的起效时间与皮下注射Aspari无明显差异，但明显比皮下注射常规人胰岛素短，而持续时间与皮下注射常规胰岛素无明显差异，但比皮下注射Aspart长。

    AIR吸入释药系统　Alkermes公司的专利释药技术适宜于干粉制剂。采用许多常用的辅料（如糖类、氨基酸和脂质）制成微粒，几何粒径为5～30μm，气动力学粒径为1～5 μm。AIR的大几何粒径和小气动力学粒径较其他普通肺部给药制剂具有以下优点：在相同质量的情况下，大粒子所需分散力较小粒子小得多。

    Aerodose胰岛素吸入剂　Aerodose为单剂或多剂液体吸入剂，用于在肺部释放一系列呼吸系统药物、蛋白质和肤类药物。Aerodose胰岛素吸入器是一种小巧的、可携带的手持产品，含有Aerogen专利的气雾发生器，雾化效果好，可达到80%以上，保证药物能进入下呼吸道或肺深部。释放大分子药物优于其他肺部释药新技术（如干粉吸入剂等）。

    此外，目前正在研制阶段的胰岛素吸入系统还有 Technosphere，Spiros，Microdose DPI等。

    4.2.2　口服给药　其他给药途经（皮下注射和静脉应用）是将胰岛素释至周围血液循环中，有别于胰腺将胰岛素经门静脉释至血流的自然途径。口服胰岛素可能是最佳给药途径。但其存在以下障碍：胰岛素分子过大且为亲水性，故不能通过黏膜；胃肠道摄取胰岛素的生物利用度极低；胃肠道内胰岛素被酶分解并发生化学性降解。目前有多种措施可克服以上问题，如采用肠溶包衣及结肠给药，借助微粒载体系统、脂质体、乳剂，添加消化道酶抑制剂和吸收促进剂等。

    HIM-2口服制剂　Nobex公司正在开发治疗糖尿病的己基胰岛素单一聚合物(hexyl-insulin monoconjugate 2, HIM- 2）口服制剂，由重组人胰岛素经位点特异的寡聚物修饰而成，在胰岛素B链29位点的赖氨酸处增加聚乙二醇7－已基基团。HIM-2含有助于胰岛素分子吸收和增强释放的聚乙二醇和脂质聚合物，可模拟胰腺自然产生的早相胰岛素脉冲式分泌。餐前口服制剂可控制餐后血糖，临睡前给药可控制整晚和清晨空腹的高血糖。Nobex公司目前在美国进行的Ⅱ期临床研究显示：HIM-2吸收迅速，浓度峰值出现在30 min内。剂量-反应曲线（胰岛素血浓度与血中葡萄糖浓度降低）可重复，与皮下注射胰岛素等价。

    Emisphere口服胰岛素　Emisphere公司的口服胰岛素能维持2型糖尿病患者病程早期阶段的血糖控制。研究发现，病人对此产品耐受性好，不会发生注射胰岛素引起的低血糖。

    5　其他降糖药物

    此外，一些新的降糖药物正在研制中，如钠-葡萄糖同向转运体抑制剂（SGL0010）、胰高糖素受体拮抗剂（NNC25- 0926）、生长抑素受体亚型-2(sst-2)激动剂、AMPK激动剂、糖异生抑制剂等。

    5.1 AICAB（AMPK激动剂）

    5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（5-aminoimidazole-4- carboxamide ribodide，AICAR）为AMPK的激活剂，可激活 AMPK，通过促进骨骼肌葡萄糖转运子4（GLUT4）的表达及转位促进葡萄糖摄取，并可抑制肝糖的输出、肝细胞中关键的糖异生基因的转录及诱导脂肪酸氧化、脂肪生成。目前AMPK已处于临床研究阶段。

    5.2　钠-葡萄糖同向转运体抑制剂

    SGL0010为钠-葡萄糖同向转运体抑制剂。研究发现， SGL0010可通过抑制Zucker及db/db糖尿病鼠肾近端小管葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖的排泄，改善高血糖。目前该制剂尚处于动物实验阶段。

    5.3 胰高血糖素受体拮抗剂

    胰高血糖素可增加肝糖输出，其水平的升高与2型糖尿病患者空腹血糖升高有关。Rivera等发现，胰高血糖素受体拮抗剂NNC25-0926通过阻断胰高血糖素，减弱肝脏葡萄糖的产生，而抑制其引起的空腹狗的血糖增高。目前此药尚处于动物研究阶段。

    5.4　生长抑素受体亚型-2(sst-2)激动剂

    生长抑素（somatostain，SST）可抑制胰高糖素和胰岛素从胰腺A细胞和B细胞释放。SST对靶细胞的效应由5个药理作用不同的生长抑素受体亚型（sstl-sst5）介导。在啮齿动物胰腺A细胞主要表达sst2而B细胞主要表达sst5。生长抑素受体亚型-2(sst-2)激动剂对sst-2具有高度选择性，可选择性地抑制胰高糖素的分泌，降低血糖水平，而不影响胰岛素水平。目前sst-2受体激动剂处于临床前研究阶段。

    5.5　糖异生抑制剂

    糖异生导致的肝糖产生增加是2型糖尿病的一个特征。MB05032是糖异生关键酶（果糖1，6-二磷酸酶）的特异性抑制剂，化学名称为[5-[2-氨基-5-(2-甲丙基)-4-噻唑基]- 2-呋喃基]磷酸，MB06322为其前体，在人肝细胞转换成 MB05032，在2型糖尿病动物及患者中发现MB05032可降低血糖，对2型糖尿病可能有疗效。然而，其安全性和有效性尚未在人类试验中评价。

    5.6　普兰林肽

    胰淀素的类似物普兰林肽（PramLintide）是胰淀素 (Amylin)经过3次氨基酸置换形成的无自凝倾向的多肽，与内源性胰淀素有着相同的生物学功能，与胰岛素一起由胰腺B细胞分泌，并可辅助胰岛素的作用。普兰林肽可抑制胰高糖素的释放，延缓胃排空及抑制摄食。普兰林肽与胰岛素联合应用，能长期有效地控制血糖、减轻体重、减少胰岛素用量而不增加低血糖反应的发生率，相对于那些单独使用胰岛素的病人来说，能够更好的控制血糖。普兰林肽已获FDA批准用于1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗。

    总之，糖尿病的降糖药物治疗方面目前已取得较大进展，在未来研制方面有几大趋势，即寻找新的胰岛素增敏剂、胰岛B细胞功能的修复剂、内生糖抑制剂、更加符合生理的胰岛素补充、替代治疗及更加简便易行的胰岛素给药方式。这将更加有效地控制血糖，纠正代谢紊乱，消除症状，防止和延缓糖尿病急慢性并发症的发生发展，提高生活质量和延长糖尿病患者寿命。