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基因沉默说起基因沉默，人们的第一反应大概就是2006年诺贝尔医学奖的获奖者法尔和梅洛，以及他们发现的基因沉默理论。借助一理论，我们对硬皮病进行了研究，并在近日得到了国际知名皮肤病学杂志《BritishJournalofDermatology》编委的认可和重点推荐。
硬皮病硬皮病是以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官结缔组织的纤维化或硬化，最后发生萎缩为特点的疾病，可危及生命。主要分为局限性和系统性两大类。硬皮病的发病机理不明，主要存在免疫学说，胶原合成异常学说和血管学说，关于此病的治疗目前仍没有特效疗法。 研究思路以往的研究发现，结缔组织生长因子（CTGF）是转化生长因子β的下游因子之一，主要行使转化生长因子β的致纤维化作用。它在硬皮病患者皮损及血清中均表达增高，由此人们推测CTGF与硬皮病的纤维化密切相关。因而我们从2003年开始研究，尝试通过RNA干扰技术让相关基因沉默，进而抑制CTGF在硬皮病患者皮肤成纤维细胞中的高表达，以降低其合成胶原的功能。 研究方法在研究过程中，我们应用了小RNA干扰技术。这种方法是将序列特异性双链RNA（dsRNA）导入有机体，使细胞内同源mRNA降解，产生特异的基因沉默，这种现象被称为RNA干扰（RNAi）。所谓小分子干扰技术就是将与mR－NA对应的正义RNA和反义RNA组成双链RNA（dsRNA）然后导入细胞，从而使得mRNA降解，最终导致相应的转录后基因沉默。 研究结果实验方法是设计4个针对CTGF的特异性小干扰RNA（siRNA）及一个非特异性siR－NA，并转染至原代培养的硬皮病患者皮肤成纤维细胞中。48小时后发现，转染了4个特异性siRNA的成纤维细胞中结缔组织生长因子mR－NA水平均有不同程度下调。由此得出的结论是RNA干扰能显著抑制硬皮病成纤维细胞结缔组织生长因子的表达，进而显著抑制硬皮病皮肤成纤维细胞异常的胶原合成。 研究意义这个实验证实了siRNA能有效地抑制硬皮病成纤维细胞CTGFmRNA表达，继而影响CTGF蛋白的翻译，同时基于CTGF在胶原合成中的重要作用，RNA干扰有望成为硬皮病基因治疗的新策略。由于目前国际上对系统性硬皮病仍没有特异性治疗方法，本研究为治疗硬皮病提供了一条新的思路。 中南大学湘雅二医院皮肤科教授肖嵘苏玉文（湛意整理） |
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