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,炎性肠病(IBD)是全球面临的共同问题,在亚洲等地区的发病率呈上升态势。近年来,随着生物技术的发展,有关IBD的生物治疗也随之取得了较大的进步。在此次会议上，有学者指出，不断发展的生物制剂为IBD的治疗带来巨大进步，IBD的治疗已进入生物制剂时代。 ■效益远大于风险 白细胞从血液中补充到组织是通过白细胞上的黏附分子与内皮细胞上的信号分子连续接合调节的。黏合素是一个细胞表面糖蛋白家族，充当粘附分子。α4黏合素是由一个α4亚单位和一个β1或β7亚单位组成，在几乎所有的淋巴细胞上表达。α4β1黏合素结合到血管细胞黏合分子1，上调许多炎症部位（包括IBD的肠道）的血管内皮；α4β7二聚体与黏膜定居素细胞黏附分子1相互作用，介导肠道特异性淋巴细胞的定居。那他珠单抗是重组的人IgG4单克隆抗体拮抗α4黏合素，阻滞α4β1和α4β7，因此可防止炎症性白细胞流出到炎症部位。 在那他珠单抗作为连续治疗的评价（ENACT）1研究中，一项设珠单抗对应答诱导效果的3期试验。该试验对活动性克罗恩病患者予300毫克治疗。虽然试验未达到主要研究终点（10周的临床应答），但在12周观察到比安慰剂有统计学意义的应答。ENACT2试验是进行评价那他珠单抗在维持克罗恩病患者缓解的效果。在ENACT1试验中10周和12周有临床应答的患者随机接受那他珠单抗300毫克每月一次，共12次的输注或接受安慰剂。结果发现与采用安慰剂治疗患者相比，采用那他珠单抗治疗的患者，在治疗36周和60周之后，证实有持续的临床应答和临床缓解。此外，与安慰剂对照相比，更多的那他珠单抗治疗患者能够撤退皮质类固醇。 那他珠单抗治疗克罗恩病应答与缓解的效果研究（ENCORE）是一项为期12周的随机双盲安慰剂对照的3期临床试验，在509例中度-重度克罗恩症患者中进行那他珠单抗治疗。患者随机接受安慰剂或采用那他珠单抗300毫克在0、4和8周进行诱导。研究显示，在持续的临床应答方面，接受那他珠单抗患者达48%，而接受安慰剂患者仅为32%；那他珠单抗治疗患者的持续缓解率达26%，安慰剂患者为16%。 FDA原来是将那他珠单抗批准用于多发性硬化症的治疗，在发生3例致命的进行性多灶性白质脑病(PML)报告后暂时将其撤出市场。后来，一项包括3000例以上患者的研究平均接受17.9次每月一剂的那他珠单抗，以评价发生PML的风险。一个独立的评判委员会仅能证实3例初发的PML病例，因此确定PML的危险为每1000人为1例（0.1%）。最近，那他珠单抗在严格的安全指南下，重新应用于临床作为多发性硬化症的单一治疗用药。在美国胃肠病学会2006科学年会上介绍的资料也支持该药的使用，即在大多数的免疫原环境下(延长二次输注的间隔时间)，那他珠单抗作为单一治疗可以安全和有效地应用。 ■新的生物制剂正不断涌现 很多具有IBD不同分子靶标的制剂在治疗IBD的Ⅱ期研究中正显示出希望。 Visilizumab是一种抗CD3单克隆抗体（直接拮抗T细胞表面蛋白），在严重的难治性溃疡性结肠炎患者的Ⅰ/Ⅱ期研究中显示强力有效的信号。 MLN-02是一种人IgG1单克隆抗体，能特异性结合到肠道特异的α4β7黏合素异源双体。一项最新的安慰剂对照试验证明每4周静脉内输注两次MLN-02能比安慰剂使更多的中度活动性溃疡性结肠炎患者缓解。 CCX282-B是一种口服给药的特异性CCR9拮抗剂。一项Ⅱa随机双盲安慰剂对照研究为种口服制剂获得了令人鼓舞的结果。 专家们指出，在IBD的生物治疗时代，我们可以开始重申治疗目标包括诱导和维持缓解，诱导黏膜修复，防止并发症，改善患者生活质量，减少手术和住院的需要。不断显现的数据表明，这些目标可以通过疾病早期应用抗TNFα生物制剂理想地达到。不过，需要对疗效和毒性进行平衡：为了提倡在疾病早期进行TNF阻滞，迫切需要可靠的生物标记能充分预测对治疗有应答的患者，以及如果不进行治疗会发生并发症的患者。同时，为现有的临床需要研制新的抗TNF制剂将最终为医患提供更多选择，如果一种TNF抑制剂无效可以选择其他药物。学者还指出，TNF抑制只是对半数患者长期有效，随着药物的增多，有关生物制剂最佳应用的“规则”也在不断更新。 （余志平 译） |
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