毒物反应的遗传基础

　　有时，药物和毒物并没有严格的界限，药物过量可引起中毒，少量毒物有时也可作为药物使用，特别是环境中某些诱变剂、致癌剂或致畸剂在群体中引起不同的个体反应，某些个体对这些有害因子表现易感倾向。实际上环境中各种有害因子在人体内的代谢途径也可能受特定基因型的制约，药物遗传学的某些原则，也可应用于研究毒物对不同基因型的中毒效应。生态遗传学（ecogenetics）是研究群体中不同的基因型对各种环境因子的特殊反应形式，因此，毒物和药物遗传学都可归入生态遗传学的研究范围。现举2例说明毒物中毒个体差异的机理。

　　一、酒精中毒

　　人们早已观察到，人类对酒精耐受性有种族的和个体的差异。酒精敏感者，当摄入0.3-.05ml/kg体重乙醇时，即可表现面赤、皮湿升高、脉率加快等酒精中毒症状，而酒精耐受者则否。黄种人中80％为敏感者，白种人中仅5％敏感者。

　　现知，酒精在体内的代谢过程主要由肝中的乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase,ADH）和乙醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase,ALDH）所制约，如下式：

　　C2H5OH＋NAD＋[ ]CH3CHO+NADH+H+

　　CH3CHO+NAK+H2O[ ]CH3CHO+NADH+H+

　　在第一个反应生成的乙醛可刺激肾上腺素、去甲肾上腺素等物质的分泌，引起面红耳赤、心率快、皮温高等症状。

　　ADH是二聚体，由3种亚单位α、β、γ组成，α、β、γ分别由ADH1、ADH2、ADH3基因编码。成人主要是β链二聚体。ADH2具有多态性，大多数白种人为ADH21，由β1β1组成；而90％黄种人为ADH22由β1的变异肽链β2（47位半胱氨酸→组氨酸）组成（β2β2）。β2β2的酶活性约为β1β1的100倍，故大多数白种人在饮洒后产生乙醛较慢，而黄种人积蓄乙醛速度较快。

　　ALDH亦有2种同工酶：ALDH1和ALDH2。黄种人中有3种表型：①普通型，ALDH1与ALDH2均有；②常见的“非经典型”，仅有ALDH1无ALDH2占50％；③罕见“非经典型”，仅有ALDH2无ALDH1，只在个别日本人中发现。几乎所有的白种人都为普通型。ALDH2活性较ALDH1活性高。

　　具有ADH2及ALDH1者对酒精最敏感；具有ADH1及ALDH1者次之；具有ADH2及ALDH2者最不敏感，这是黄种人较白种人易产生酒精中毒的原因。

　　综上所述，黄种人较白种人易产生酒精中毒的原因是遗传因素决定的。大多数黄种人在饮酒后产生乙醛速度快，而氧化为乙酸的速度慢，故易产生乙醛蓄积中毒。

　　二、吸烟与慢性阻塞性肺疾患

　　慢性支气管炎（chronic bronchitis）合并肺气肿（emphysema）或支气管哮喘（bronchial asthma）统称为慢性阻塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）。这类疾病以肺泡破坏、融合、呼吸面减少导致缺氧甚至肺心病为特征。大量调查表明，COPD的发生与吸烟有关。这是由于吸烟刺激巨噬细胞和中性粒细胞释放弹性蛋白酶，从而分解肺弹性蛋白之故，但远非吸烟者都患COPD。现在知道，COPD的产生也有一定的遗传基础。

　　正常人机体内存在一组能抑制蛋白酶活性的多肽和蛋白质，称为蛋白抑制物（proteinase inhibitors），广泛分布于各种组织，以内分泌腺和血浆中含量最高。α1抗胰酶（α1－antirtypsin,α1AT）是血清中主要的蛋白酶抑制因子，它能抑制多种蛋白酶（包括弹性蛋白酶）活性。

　　α1AT基因位于染色体14q32.1，全长10226bp，含有５个外显子，编码394个氨基酸。α1AT是一种急性反应蛋白，主要功能为保护组织免受蛋白酶的分解。正常α1AT的反应中心处于暴露位置，当与蛋白酶作用时，第358位甲硫氨酸（反应中心）与359位丝氨酸之间的肽链发生断裂，环状结构被破坏，与蛋白酶形成一稳定的复合物，从而使其失去活性。

　　血清电泳表明，α1AT存在遗传多态性，至少有33种变异型。每种变异型对蛋白酶抑制活性都不相同（图8－4）。Pim 是世界上各种人群里最常见的等位基因，基因频率均介于0.866-0.996；而PiS为0.11-0.12；Pizz最低，仅为0.01-0.002。SS型为MM型羧基端第131位谷氨酸被缬氨酸所取代（T→A）；ZZ型为羧基端第53位谷氨酸被氨酸所取代（C→T）。调查表明，COPD患者中ZZ型频率较正常人中的ZZ型频率高43倍。ZZ型者由于缺乏α1AT活性，吸烟诱导产生的弹性蛋白不能受到有效的抑制，从而“消化”肺,泡导致COPD产生。

   
    图8－4常见α1AT变异型电泳图谱及其活性

　　此外，还已证明ZZ型者易患新生儿肝炎、不明原因的肝硬化及慢性活动性肝炎。例如新生儿肝炎中20％为ZZ型婴儿，原因不明。

　　三、吸烟与肺癌

　　众所周知，吸烟者易患肺癌，但远非所有嗜烟者均患肺癌，有证据表明，吸烟者是否患肺癌与个体的遗传基础可能有关。

　　烟叶中含有致癌的多环苯蒽化合物，但致癌癌性较弱,进入机体后通过细胞微粒体中芳烃羟化酶（aryl hydrocarbon hydroxylase, AHH）的作用可转变为具有较高致癌活性的致癌环氧化物。此外，苯蒽化合物还有诱导AHH活性作用。其诱导作用的高低因人而异，受遗传因素决定。人群中可区分为高诱导组，中等诱导组和低诱导组。据调查：如果以低诱导组发生肺癌的易感性为1，中诱导组为16倍，高诱导组则高达36倍。