有关松果腺和褪黑素研究的某些进展

　　摘要 自从Lerner（1958）年从牛的松果腺中分离鉴定出褪黑素以来，有关松果腺的研究取得许多重要进展，在光暗周期的影响下松果腺分泌褪黑素具有明显的昼夜节律性，这是生物体与自然环境变化同步的重要环节。此外，褪黑素与机体的生长、发育、成熟和衰老过程密切相关，还具有调节神经内分泌系统和免疫系统的作用。本文简述了有关松果腺及褪黑素的的研究概况及某些进展。

　　松果腺位于脑部，因外形酷似树的球果而得名。就是对于这个小小腺体功能的认识上却最具有神秘的色彩。它曾被奉为人类的“灵魂所在”，又曾被称为动物的“第三只眼”，而至近代又曾一度被现代医学贬为“退化的视觉器官”。早在1917年，Mac cord和Allen就发现了牛的松果腺提取物能使青蛙的皮肤褪色。但直至40年以后，Lerner及其同带们从牛的松果腺中分离并鉴定出褪黑素（松果腺的主要激素：Melatonin，褪黑素），由此开创了松果腺功能研究的新纪元[1，2]。六十年代初期，Axelrod和Weissbach等人确定了由色氨酸合成褪黑素的生化过程，Wurtman等人证实了光照调节褪黑素合成的作用[3，4]。松果腺通过分泌褪黑素的昼夜节律把光照信息转化为化学信号：褪黑素（被称为“表达黑暗的化学信号”）[5]。褪黑素是生物体与自然界环境同步的重要环节。此外，褪黑素的拮抗性激素作用已在啮齿类中得以证实。褪黑素与生物体的生长、发育、成熟和衰老过程密切相关，并对神经内分泌系统和免疫系统具有重要的调节作用。本文拟就有关松果腺和褪黑素的生化合成概况及某些研究进展做一简要介绍。

　　1 松果腺

　　哺乳类的松果腺位于两侧大脑半球之间，在大鼠，松果腺重约1mg，位于两侧大脑半球与小脑之间的表面上：在人类，松果腺重约100mg，深埋于两侧大脑半球和小脑之间，位于第三脑室的顶端。在低等动物（如鱼类，两栖类及鸟等），松果腺主要具有感光的功能，随着生物的进化过程，松果腺的直接感光成份逐渐退化而增强了内分泌的成份。在哺乳类（包括人类），松果腺已不具有直接感光的能力，其主要功能为一神经内分泌腺[6]。

　　松果腺的血液供给来源于脉络膜后动脉的分支，密集的毛细血管网深入到松果腺实质细胞之间，松果腺具有丰富的血流量，如按每克组织供血计算，松果腺的血流量超过大多数内分泌腺，而与垂体相当[6，7]。哺乳类松果腺的神经支配很特别，密集的神经网主要来自交感神经的节后神经纤维（细胞体位于颈上神节），同时也接受中枢神经的间接支配。神经冲动源于眼睛接受的光照信号变化，通过一个多级神经元间介的复杂系统到达松果腺[6]。

　　神经末梢释放去甲肾上腺素（NA）刺激松果腺的α-和β-肾上腺素能受体，β-受体的兴奋活化腺苷酸环化酶导致细胞内，cAMP迅速增加（在大鼠松果腺内cAMP可增加高达60倍），cAMP作为第二信使导致褪黑素合成关键酶：5-羟色胺-N-乙酰基转换酶（sNAT）的活性升高，因而褪黑素合成增加。这就是在黑暗期松果腺细胞内的主要代谢过程。由酚拉明（phenylaphrine,α-受体激动剂）单独兴奋α-受体并不改变细胞内cAMP浓度，但与异丙肾上腺素（β-受体激动剂）单独兴奋β-受体的作用相比，NA兴奋α-受体的作用可增强β-受体兴奋作用而提高cAMP的作用（10-20倍）[8]。

　　2 褪黑素

　　褪黑素的化学本质是一吲哚胺（N-乙酰-5-甲氨基色胺）。体内的褪黑素合成主要产生于松果腺，但也存有极少量的松果腺外褪黑素，如存在视网膜、副泪腺、脑及小肠等[9，10]。

　　2.1褪黑素的生化合成

　　现已对大鼠松果腺内褪黑素的合成途径进行了详尽的研究，松果腺细胞从血液中摄取色胺酸，后者在色氨酸羟化酶的作用下转化为5-羟色氨酸，而后再在脱羧酶的作用下转化为5-羟色胺（5-HT）。在松果腺细胞内5-HT是几种吲哚类化合物的前体，其中褪黑素的合成为一主要生化途径，受5-羟色胺N-位乙酰基转换酶（sNAT）的调控。

　　在松果腺内sNAT是褪黑素合成的关键酶，此酶也有极少量存在于视网膜中。褪黑素的合成调节主要是通过此酶活性的调节控制的。在大鼠，肾上腺素能激动剂（如NA）能够刺激sNAT活性增高至100倍[11]。在光照期，松果腺内sNAT的活性很低，因此5-HT的水平很高，而N-乙酰-5-羟色胺和褪黑素的水平很低。进入黑暗期后，随着神经末梢释松果腺放NA增加，sNAT的活性增加，因而褪黑素合成增多[12]。

　　羟吲哚氧位甲基转换酶（HIOMT）是褪黑素合成的另一重要催化酶，此酶也存在于松果腺、视网膜及副泪腺，催化N-乙酰-5-羟色胺羟位甲基化而生成褪黑素（N-乙酰-5甲氧基色胺）。HIOMT尚可催化其他5-羟吲哚生成5-甲氧吲哚类。此酶的活性虽无明显的昼夜节律性变化，但显然也接受肾上腺素能的调节，因为去颈上神经节可以导致其活性下降，但机理尚不清[11，13]。

　　2.2 褪黑素的分泌

　　与褪黑素的合成代谢研究相反，褪黑素的分泌机理尚不清楚。一般认为，因褪黑素具有良好的脂溶性，因而它可以非常容易地通过松果腺细胞膜。在褪黑素合成增加和血中褪黑素水平升高之间仅有非常短暂的间隔，这提示褪黑素的快速释放和不具备储存机制，而释放的机理可能是激素的被动弥散[14]。然而，有实验证实褪黑素浓度在静脉窦中呈现波动性变化，据此也可能存在着一种短暂的储存和主动释放褪黑素的机制[5，14]。

　　2.3 褪黑素的生物转化

　　褪黑素的分解代谢主要在肝脏和脑进行，其中肝脏是褪黑素的主要降解途径。在肝细胞中，褪黑素在微粒体羟化酶作用下生成6-羟褪黑素（6-OH-melatonin），丧失其生物活性。6-羟褪黑素与硫酸（70-80%）或葡萄糖醛酸（5%）结合排除[15]。在肝脏中也存在少量的褪黑素的去乙酰基和去甲基代谢途径。

　　褪黑素的脑代谢主要是氧化作用，褪黑素的吡咯核环打开形成N-乙酰-5-甲氧-犬尿胺[16]。

　　褪黑素的代谢产物主要由尿中排出。在大鼠给予14C-褪黑素后24小时尿中排泄70%，粪便中排泄20%。尿中褪黑素的代谢产物主要为：硫酸结合的6-羟褪黑素（70-80%），葡萄糖醛酸结合6-羟褪黑素（5%），犬尿胺（15%）。在尿中的其他排泄方式还有：褪黑素原形（＜1%）和5-甲氧吲哚类（0.5%）[15]。

　　3 褪黑素合成昼夜节律的调控

　　松果腺产生褪黑素的昼夜节律性具有稳定的特性，同样的褪黑素水平昼夜节律性变动可以分别在血、脑脊液和尿中观察到，并且不受动物的生活方式所支配（昼行或夜行），褪黑素合成总是在夜间增强并与黑暗期持续的时间成正比，因而褪黑素成为机体表达黑暗的化学信号[12，17]。

　　松果腺内褪黑素合成的昼夜节律主要受视上核、交感神经及细胞内cAMP和cGMP的调节与支配。光照周期的变化是外界环境对褪黑素合成产生影响的最主要因素，光暗周期通过对褪黑素合成昼夜节律性的影响而调整机体的内在生物钟节律，在夜间光照可以抑制褪黑素的合成，并且，不同波长的光照对褪黑素合成的影响是不同的，其中，红色光对sNAT 活性的抑制作用最弱，对HIOMT性几无影响，而绿色光则对HIOMT的抑制作用最强[18，19]。

　　还有许多因素对松果腺内褪黑素的合成产生影响作用，如内分泌激素水平。某些阳离子的浓度变化（其中钙离子是在肾上腺素能调节褪黑素合成作用中是必要的因素）和药物等[15，20]。此外，精神紧张、营养不良及低频电磁场等也能对褪黑素的合成产生影响[21]。

　　4 褪黑素的作用

　　褪黑素存在于机体的各种体液中（如血液，脑脊液，细胞内外液等）。并且已在许多组织中发现褪黑素的受体，无疑褪黑素对机体具有某些生理与药理的功能作用，但至今尚未得以完全阐明。

　　4.1 褪黑素的生理作用

　　褪黑素是机体表达黑暗的化学信号。松果腺是视觉系统的疑点器官。起着神经——化学传感器的作用，把光照周期的信息（或黑夜的长短）转化为褪黑素的分泌，而褪黑素具有良好的脂溶性，它可以迅速通过各种细胞膜发挥化学信使的作用，机体的所有细胞和细胞器均暴露在褪黑素的昼夜节律中。在生物进化过程中，包括人类在内的大多数哺乳类动物都能够运用光照周期的信息（日夜的长短变化），予示即将来临季节的变化调节各种生理功能，而适应自然环境的季节变化，其中最典型的例子是动物的冬眠[17]。

　　褪黑素调节机体的主要生物钟——视上核。在视上核已发现密集的褪黑素受体，并且，褪黑素具有直接抑制视上核的代谢活性及蛋白合成的作用[22]。

　　此外，褪黑素对内分泌系统具有重要的调节作用。其中于褪黑素的抗性腺作用已在啮齿类证实，褪黑素可作用于下丘脑—垂体——性腺轴，也能直接对性腺产生抑制性作用[23]。褪黑素对其他内分泌系统如：垂体-肾上腺轴、垂体-甲状腺轴及胰腺等，也有重要的调节作用，但由于给药的时间、剂量及研究对象（年龄、性别等）的不同，其作用常常表现不一致。

　　4.2 褪黑素与人类某些疾病的相关性

　　现已在某些精神病患者中证实存在着松果腺功能的紊乱，如在某些精神分裂症患者和狂躁一抑郁症患者中存在褪黑素水平降低及节律紊乱，在某些狂躁症患者中有褪黑素水平的升高。而采用光照疗法能显著缓解季节性精神抑郁症的发作[24]。

　　褪黑素对机体的免疫系统具有调节作用，但其调节作用可随用药的时间、剂量及机体的状况不同而表现出很大的差异[25]。在某些乳腺癌患者中血浆褪黑素水平明显降低，尤其在肿瘤具有雌激素依赖性受体时褪黑素昼夜节律性消失更为明显，提示其可能具有病因学作用[26]。

　　但在各种细胞类型和不同程度的松果腺肿瘤患者中，血浆褪黑素水平的变化有很大差异，如在光照期中可以检测不出，或异常升高，或在正常范围，因面褪黑素不能作为松果腺肿瘤的检测标志[27]。

　　4.3 褪黑素与衰老的相关性

　　褪黑素的血浆水平随年龄过程而变化，在幼儿期其保持高水平，在青春发育期时开始下降，而后其水平在成年期保持恒定，直到老年期明显下降[28]。近年来认为，松果腺和褪黑素与衰老机制密切相关，随着年龄增长褪黑素昼夜节律性逐渐不明显导致机体其他昼夜节律性的减弱及失去同步化，此去同步化作用使衰老的机体易于发生疾病，也有认为褪黑素的昼夜节律变化在细胞分子水平是遗传程序中衰老开始的重要启动。此外，在衰老的脑中过氧化物的损害作用是主要因素，褪黑素本身（药理浓度）是体内最强的氧自由基清除剂之一，并能兴奋脑内的主要过氧化物酶，因而老年期中松果腺的功能和褪黑素水平的降低被认为与衰老及老年性疾病有密切关系。动物实验显示给予褪黑素和褪黑素受体激动剂可纠正老年动物的生物节律紊乱[29，30]。但褪黑素作为抗衰老药物在目前尚缺乏可靠的科学依据。褪黑素作为保健催眠药已在美国及我国上市，可认为其在改善老年性失眠症方面是有效的。

　　4.4褪黑素的临床应用前景

　　褪黑素是无毒的，无论动物实验和临床应用均未观察到褪黑素的急性或慢性毒副作用[24]。

　　褪黑素具有催眠作用，可改善睡眠的质量，尤其对老年性换眠症及因夜间工作需要在白天睡眠者效果更好。

　　褪黑素具有调节生物节律的作用，可用于跨洲际飞行时差反应的调节治疗，可使机体的神经内分泌系统加速适应新的时区。

　　但褪黑素不是万能药，褪黑素的抗衰老作用尚需深入的研究证实[31]。

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Pineal and Melatonin:physiopathological aspects.
Zhao Zi-Yan(Ph.D)Li Shao-Yan*
Institute of Materia Medica,
Shandong Academy of Medical Sciences,89 Jingshi Rd,250062 Jinan,
Shandong.P.R.China
According Mainly to the circadian light-dark cycle,the pineal gland secretes melatonin(the main pineal hormone),which works as the chemical expression of the darkness for synchronizing the biological rhythms to the environment photoperiod Melatonon plays also an important role in a lot of physiological functions.We reviewed some physiopathological studies on pineal and melatonin with 31 references.