多发性硬化研究进展(述评)

　　摘要：扼要概述了多发性硬化近年在病因、免疫学发病机制、治疗、方法学等方面的进展，并展望了未来研究方向。

　　19世纪初Ollivier和Cruveilhier分别描述了多发性硬化(MS)的临床和病理特点；1868年Charcot首先认定这是一种临床和病理单元。迄今虽尚未明确其病因和发病机制，也尚无公认的根治性措施，但经过近两个世纪的努力，有关此症的研究已无可争辩地累积了大量有益的资料并提供了许多可供探索的新途径。

　　1　病因

　　起初人们只是粗浅、宏观地认识到病毒等(外因)通过感染易感个体(内因)启动其自身免疫应答而致病。后来发现不少HLA-II类分子为MS的易感基因。近年，美国加州大学学者在MS易感基因附近发现CCR5分子结构为单疱病毒受体，于是设想具有MS易感基因及CCR5者易感单疱病毒，打开(turn-on)MS易感基因即可能使之发病。另外，美国乔治汤大学学者发现MS患者Sp3基因缺如，现正致力于其缺如机制的研究。目前研究新动向是：（1）研究与MS相关的基因。（2）研究启动子(promoter)等如何打开和关闭(turn-off)致病基因而使之发病和缓解。

　　2　免疫学发病机制

　　早年只是笼统地研究抑制性和辅助性T细胞的细胞免疫，以及针对髓鞘碱性蛋白(MBP)、髓鞘相关蛋白(MAG)等的体液免疫。近年研究层次分明地集中于：（1）外周的免疫活性细胞如何选择性地通过血脑屏障(BBB)而进入蛛网膜下腔？研究血管内皮细胞的细胞间粘附分子(ICAM)和淋巴细胞表面淋巴细胞活化因子(LAF)等。（2）如何到达被攻击的部位？研究脑内轴索周围的髓鞘如何表达MHC-II分子，把进入蛛网膜下腔的免疫活性细胞吸引到该处。（3）如何毁坏髓鞘？免疫活性细胞分泌细胞因子，启动毁坏被攻击的髓鞘。简言之，研究已深入到分子水平。

　　3　治疗

　　由非特异地应用传统的免疫抑制剂(肾上腺皮质激素、环胞菌素-A、硫唑嘌呤、环磷酰胺等)到特异地应用β-干扰素、免疫耐受、T细胞疫苗。

　　4　方法学

　　（1）过去用细胞培养测定上清液中细胞分泌的产物(多为蛋白)，用配体法测定不同类型的免疫活性细胞，用RT-PCR法在mRNA后基因水平探讨蛋白水平变化的机制。现在用酶联免疫斑点法(ELISPOT)可把上述蛋白分泌细胞和细胞分泌的蛋白两者研究联系起来。（2）基因检测过去用细胞毒等方法，单个地测定基因，费时、费工、费力。近年开始用“芯片”方法，可成批进行测定，但目前价格昂贵。

　　5　瞻望

　　（1）目前，已能在基因(mRNA等)、蛋白和分泌的细胞水平测定细胞因子，了解病灶的细胞、蛋白和mRNA水平变化，这将有助于进一步了解其发病机制和处于疾病哪一阶段。（2）探讨脑内病灶的免疫学参数与脑脊液、血液中相应参数间的联系，寻找能否通过测定外周的有关参数变化来推测、估计、了解脑内病灶的变化，这样更有助于有针对性地采取特异性治疗措施。（3）免疫药理学方面，研究不同调节因子对不同细胞因子的调节作用，以及辅助因子在其调节中所起的辅助性调节作用，这有可能提高免疫治疗的特异性。（4）治疗方面，免疫药理学研究有待进一步重视。（5）遗传学、临床表现和类型研究方面应注意世界各国间、不同人种间的联合、协作进行。（6）国内动物模型研究相对不足，敏感动物的饲养和研究也处于后进状态，对探讨其发病机制不利。（7）国内广州中山医科大学虽已研制成功测定基因的芯片，但仍处于实验室研究阶段，要过渡到商品化并得以实用尚需一个过程。（8）脑MRI的病灶定量分析是研究疾病进展和疗效的客观指标，国外已报道较多，本期张华的有关报道可能应属国内首次，今后国内应大力开展并予推广。（9） 临床上过去仅注意复发、缓解型MS，近年较重视进展型，尤其更重视原发性进展型MS。

　　本期临床方面介绍了8例原发性进展型MS以引起国内同道对此型MS的注意。MS患者周围血单个核细胞性激素受体表达，试图解释为何MS较易累及女性。综述了细胞凋亡与实验性变态反应性脑脊髓炎的关系。其他实验研究注意涉及与MS发病机制有关的MS患者周围血和脑脊液中IFN-γ、IL-10分泌细胞定量测定。治疗方面介绍了甲强龙和国产雷公藤的治疗作用。疗效判定中介绍了客观评定的指标之一——MS病灶的MRI定量测定。

　　作者简介：许贤豪（1937-），男，上海市人，主任医师，教授，博士生导师。1979～1980年于中国医学科学院基础医学研究所免疫实验室进修基础免疫学。1980～1983年，先后于美国纽约市蒙塞奈医院、重症肌无力中心和白塞斯达市美国国立卫生研究院、神经病学研究所神经免疫研究科做访问学者。主要研究方向：神经病学、神经免疫学、老年病学。通讯地址：卫生部北京医院神经科，北京100730。联系电话和传真：(010)65142439。