重症肌无力与癫痫相伴及其可能的机制

　　摘要: 目的　探讨重症肌无力（MG）与癫痫发作的机制及预后的关系。方法　分析1994～1999年12例MG患者合并癫痫的临床转归及实验检查结果。结果　360例MG患者伴有癫痫发作12例（3.3％），其中MGⅡa型2例，Ⅱb型4例，Ⅲ型4例，Ⅳ型2例。癫痫发作类型，全身性强直-阵挛发作4例，肌阵挛发作1例，复杂部分性发作4例，简单部分性发作3例。在MG症状加重时癫痫发作增多，MG症状减轻时癫痫发作缓解，单用抗癫痫药物治疗效果欠佳，死亡2例。结论　MG与癫痫相关的机制可能与脑内存在抗乙酰胆碱受体抗体（AChRAb）有关。

　　中图分类号：R 746.1;R742.1　文献标识码：A

　　文章编号：1006-2963（2000）03-184-04

Myasthenia Gravis Accompanied with Epilepsy Seizures

CHEN Wei-qun,XU Xian-hao,LUI Guang-zhi,SHI Miao

　　（Department of Neurology, Beijing Hospital, Ministry of Healthy, Beijing 100730）

　　FANG Li-bo

　　（Department of Neurology, Fuxing Hospital,Capital University of Medical Sciences, Beijing 100038, China)

　　ABSTRACT:Objective　To investigate the relationship between Myasthenia Gravis (MG) and epilepsy as well as the pathogenesis and prognosis of epileptic seizures in patients with MG.Methods　To analyze the clinical survivals and laboratory examinations of 12 MG patients complicated with epilepsy from 1994 to 1999. Results　Among the 360 cases of MG,12 complicated with epilepsy (3.3%). According to the classification of MG,they included two cases of Ⅱa, 4 cases of Ⅱb,4 cases of Ⅲ, 2 cases of Ⅳ;and according to the seizure types of epilepsy, they included: 4 cases of generalized tonic-clonic seizure,1 case of clonic seizure,4 cases of complex partial seizures，3 cases of simple partial seizure. The frequency of epileptic seizures increased as the symptoms of MG exacerbated,decreased as the later improved.The antiepileptic drug is not very effective in controlling the epileptic seizure in patients with MG,as two of them died.Conclusion　The relevant pathogenesis of epilepsy in patients with MG is probably related with the existence of acetylcholine receptor antibodies in the brain,but their source is not very clear so far.

　　Key words:myasthenia gravis; epilepsy

　　重症肌无力（MG）是由乙酰胆碱受体抗体(AChRAb)介导的针对神经-肌肉(N-M)接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体(AChR)的自身免疫性疾病。过去传统认为MG是骨骼肌受累［1］，近年来有学者发现MG可有骨胳肌以外受影响的情况，如锥体束征［2］、记忆认知功能损害和精神病学方面的障碍、植物神经症状、心脏损害［3］ 等。本文报道我院神经科1996～1999年共诊治的360例MG患者中12例合并癫痫(epilepsy,Epi)发作，并就其发病机制及预后做一分析。

　　1　材料和方法

　　1.1　一般资料　MG合并Epi发作患者12例（男2例，女10例），发病年龄7～68 (平均32)岁，病程3个月～9年（平均10个月）。MG按Osserman分型，Ⅱa型2例，Ⅱb型4例，Ⅲ型4例，Ⅳ型2例。按Epi发作类型分为，全身性强直-阵挛发作4例，肌阵挛发作1例， 复杂部分性发作4例，简单部分性发作3例。

　　1.2　辅助检查　12例患者做血清IgG、白蛋白(ALB)、AChRAb、自身抗体、ANA、SSA、SSB及甲状腺功能检查。1例甲状腺抗体（+），1例抗平滑肌抗体（+），2例ANA(+)。12例行脑脊液（CSF）IgG和24 h IgG合成率、白蛋白及AChRAb检查。10例患者进行头颅CT、MRI检查，2例进行脊髓MRI检查，3例作VEP、SEP检查。12例MG合并癫痫患者全部进行了脑电图检查。

　　1.3　统计方法　结果以均数±标准差(±s)表示,经t检验和有关系数检验。

　　2　结果

　　MG合并Epi(MG+Epi)、MG不合并Epi(MG-Epi)及正常对照组(normal control,NC)免疫学检查结果见附表。

附表　MG合并与不合并Epi以及NC免疫学参数比较

　　Table　The immunological parameters of the MG complicated with or without Epi

Group n IgGserum IgGCSFsyn IgGCSF ALBCSF/ALBserum
MG+Epi 12 9.84±2.36 　5.807±4.950 0.067±0.380 0.0031±0.0061
MG-Epi 14 10.07±2.61 -5.370±6.020 0.022±0.002 0.0049±0.0035
N C 12 11.02±2.29 -5.140±5.980 0.024±0.016 0.0078±0.0029
P 　 ＞0.1 ＜0.01 ＜0.05 ＞0.1

　　Note:1.IgGCSF and IgGsyn in MG+Epi group are higher than those of the other two groups.2.The comparison of the above-mentioned parameters between the MG-Epi group and the normal control group are not significant.3.The comparison of the serum IgG and ALBCSF/ALBserum are not significant　　MG类型与Epi发作，本组12例MG合并Epi的患者中，均为全身型MG,其中MGⅡb型和Ⅲ型8例（占66.7%）,在4例MGⅢ型合并Epi发作的病例中，3例出现全身性强直-阵挛发作持续状态。MGⅡ型及Ⅳ型各2例，其中简单部分性发作3例，复杂部分性发作1例。

　　治疗及预后:7例伴有Epi发作的MG患者经综合治疗后，虽未给予抗Epi治疗，但Epi未再发作，脑电图检查仅3例为轻度异常。有3例在MG症状加重时,Epi发作增加，用抗Epi药物效果欠佳，给予大剂量肾上腺糖皮质激素、胸腺摘除、血浆置换、免疫抑制剂等治疗后，随MG症状好转，Epi发作也减少，最后停用抗Epi药也未再发作。另有2例MGⅢ型在入院后出现肌无力症状加重，随后出现全身性强直-阵挛发作持续状态，给予多种抗Epi药物治疗，未能完全控制发作，其中有1例用全身麻醉后才终止发作，2例均于再次发生全身性强直-阵挛持续状态后4 d经抢救无效死亡。

　　3　讨论

　　早在1958年Hoeffer等报道MG有4％伴有Epi发作，其中小儿MG有50%伴有Epi发作［4,5］，本组360例MG中发现有12例合并Epi发作(占3.3%)。12例MG+Epi均为全身型MG，特别是MGⅢ型及Ⅱb型多见（8/12），未见MGⅠ型出现Epi发作，提示Epi发作与MG全身型可能相关。此外，本组患者在诊断MG之前无Epi发作史，入院后有10例进行头颅CT扫描、MRI检查均正常。当Epi发作时检查了血糖、BUN、血气等，以除外其他因素引起的症状性Epi。

　　本组12例患者中有2例因肌无力症状持续加重，Epi发作呈持续状态，最后死亡。如例3，入院时诊断MGⅢ型，经大剂量肾上腺糖皮质激素及硫唑嘌呤治疗，当肾上腺糖皮质激素减至80 mg/d时,因出现白细胞减少而停用硫唑嘌呤，3 d后出现全身性强直-阵挛发作，先后给予苯妥英钠、鲁米那、冬眠灵等药效果欠佳,后出现全身性强直-阵挛持续状态，给予全身麻醉才终止Epi发作，于Epi发作后4　d死亡。其余10例均在全身肌无力症状加重时,Epi发作也增加。随肌无力症状缓解，Epi也停止发作,给予抗Epi治疗效果欠佳。本组12例患者全部做脑电图检查，脑电图异常者为8/12（占66.7%），这与田中报道的结果62.5%相似。国内的资料也显示50%～62.5%的患者脑电图检查可有轻度弥漫性慢波和尖波发放［6］。本组8例脑电图异常患者随MG症状的减轻而好转，其中有3例脑电图恢复至正常。提示这些MG病例的肌无力与痫性放电、Epi发作相关。

　　关于MG伴脑电图痫性放电和Epi发作的可能机制：1978年Fontana等［7］报道3例MG伴Epi全身性强直-阵挛发作的患者，血中测出抗肌肉的AChRAb，也测出抗脑的AChRAb。Fulpius和Fontana［8］等用电鳗电器官中提取的AChR 主动免疫兔致实验性变态反应性重症肌无力(EAMG)，结果显示脑电图有痫性放电，肌注新斯的明后随肌无力好转而脑电图的异常也明显好转。1983年Bogousslavesky［9］从脑电图异常伴Epi发作的全身型MG患者和实验性变态反应性MG兔的CSF中测出AChRAb。本组患者脑脊液中IgG，MG+Epi组明显高于MG-Epi组及NC组(P＜0.05)，后两组间差异则不明显(P＞0.1),但血清中IgG 3组间差异不明显(P＞0.1)；在反映血脑屏障通透性的ALBcsf/ALBserum，3组间差异也不明显(P＞0.1)；惟反映鞘内IgG合成的IgGsyn，MG+Epi组明显高于MG-Epi和NC组(P＜0.01)。本组虽病例不多,但以上结果提示MG+Epi组患者脑脊液中IgG增高既不是由于血清中IgG增高，也不是由于血脑屏障通透性增高，而是由于鞘内合成IgG所致。

　　脑脊液中出现AChRAb和Epi相关的可能机制：中枢神经系统拥有变相的淋巴系统，其免疫豁免性也是相对的，外周血中B 细胞通过血脑屏障产生中枢神经系统AChRAb与脑内胆碱能神经元特异性抗原结合，致使免疫损伤［9］，并破坏了脑神经冲动传导的反馈抑制环路平衡，而导致兴奋性神经元过度放电和传播，脑电图上出现痫性放电和临床可出现Epi发作［2］。虽然MG伴有Epi发作及脑电图异常的机制还不完全清楚，但脑脊液中测出的AChRAb可能在Epi发作和脑电图异常中起作用。在正常对照组与MG单纯眼肌型患者则无Epi发作和脑电图异常，且脑脊液也未测出AChRAb。因此，MG合并Epi与脑内存在AChRAb密切相关，Epi发作的频度与MG病情的严重程度有直接关系，严重者出现Epi持续状态，甚至死亡，预后较差。单独应用抗Epi药物效果欠佳，应同时加强MG的治疗。

　　作者简介:陈伟群(1952-),男,广东省人,副主任医师， 主要从事癫痫和脑血管病研究。通讯地址:卫生部北京医院神经科,北京 100730。联系电话：（010）65132266-6182。

　　参考文献：

　　［1］　许贤豪. 神经免疫学［M］. 武汉：湖北科学技术出版社,2000.100-155.

　　［2］　许贤豪,吴佳怡,何　毅，等. 重症肌无力患者伴锥体束征（附5例报告）［J］. 中华神经精神科杂志,1987,20：280-282.

　　［3］　刘卫新，陈理娥. 重症肌无力患者抗骨骼肌、抗心肌抗体与心脏损害［J］. 中国神经免疫学和神经病学杂志. 1999,6：100-104.

　　［4］　付学锋，游国雄. 重症肌无力中枢神经系统损害及机制探讨［J］. 中国神经精神疾病杂志，1993,19：57-58.

　　［5］　邱晓飞，李柱一，游国雄，等. 重症肌无力患者烟碱型乙酰胆碱受体抗体致鼠脑干听觉诱发电位［J］. 中国神经免疫学和神经病学杂志. 1998,5(1)：1-5.

　　［6］　史玉泉. 实用神经病学［M］. 第2版. 上海：上海科学技术出版社，1994.368-888.

　　［7］　Fulpius BW,Fontana A,Cuenoud S,et al.Central nervous system involvement in experimental autoimmune myasthenia gravis［J］. Lancet,1977,2：350-354.

　　［8］　Fontana A. Antikorper gegen nicotinartige acetylcholin rezeptoren des zentral nervensystem under muskulatur bei epileptikern mit IgA-mangel［J］. Schweiz Med Wschr,1978,108：1307-1309.

　　［9］　Bogousslavsky J. Encephalopathy,peripheral neuropathy,dysautonomia, myasthenia gravis, malignant thymoma,and anti-acetylcholine receptor antibodies in the cerebrospinal fluid［J］. Eur Neurol， 1983,22：301-304.