正常情况下，胃内酸度及饮食潴留时间、肠蠕动、覆盖粘膜上皮细胞的肠粘液与正常的肠道菌群等，构成人体的非特异性屏障功能。例如，肠粘膜所含糖蛋白、糖脂可阻止沙门氏菌吸附，肠菌产生的短链脂肪酸可抑制沙门氏菌生长。而暴饮暴食、酗酒、胃切除术后及服用抗酸剂、抗蠕动药、抗微生物药均增加人体对沙门氏菌的易感性。机体的健康状况在发病中起着重要作用，如包括巨噬细胞功能在内的细胞免疫机制，对抵御沙门氏菌感染有重要作用。患白血病、淋巴瘤、结缔组织病、艾滋病、网状内皮细胞“分闭状态”(如痢疾、镰刀细胞性贫血)及肝硬变等疾病时，沙门氏菌感染的发病率升高，感染后病情也较重。
成人的致病菌量需高达10万以上，甚至10亿，而儿童和有原发病史者所需菌量则少得多。吞入大量的活菌，可引起显性感染，菌量很少时常呈暂时的带菌状态。
沙门氏菌性胃肠炎时，小肠是主要的病变部位，但也可累及结肠，引起痢疾样症状。沙门氏菌具有侵袭性，引起粘膜炎性反应，伴粘膜下层中性粒细胞浸润，有时可深至固有层。炎症细胞产生和释放前列腺素，使腺苷酸环化酶活性增高；沙门氏菌分泌肠毒素，直接刺激环化酶系统，使肠液分泌能力大大增加，超过肠道重吸收能力，引起腹泻。
沙门氏菌侵入血流可以是胃肠炎的并发症，但更多的却无胃肠炎一前驱病变。血源播散的细菌可停留于任何部位，导致骨、关节、脑膜、胸膜或其他部位的化脓性病变。
不同血清型细菌的侵袭力与致病力显著不同，鸭沙门氏菌仅引起无症状的胃肠道感染，而猪霍乱和鼠伤寒沙门氏菌常引起败血症和迁徙性病灶。
