维持性透析患者继发性甲状旁腺功能亢进性骨病的诊断与治疗

　　继发性甲状旁腺功能亢进性骨病是肾性骨营养不良的常见类型。它是影响慢性肾衰(CRF)透析患者生活质量及其预后的重要原因之一。目前愈来愈重视对它的发病、诊断与治疗的研究。下面分别对此作以综述。

　　1　发病机制

　　终末期肾功能不全患者肾脏的外分泌及内分泌功能均受损。前者表现为肾脏排泌磷的障碍，引起磷的潴留；后者表现为肾脏1α-羟化酶合成减少，导致1，25(OH)2D3缺乏。现认为以上两点是引起继发性甲旁亢(SHPT)的基础原因［1］。但慢性肾功能不全患者全段甲状旁腺激素(iPTH)在很大的范围内变动，病理上可以表现为不同类型的骨病。而作为SHPT骨病，尚有其它因素在其中起了重要的作用。包括钙对iPTH调定点的上移，骨对iPTH的抵抗，iPTH在外周组织代谢异常等。几种因素交织在一起，相互影响，相互作用，导致了SHPT骨病——纤维性骨炎的发生［1，2］。

　　2　诊断

　　临床上，维持性透析患者并发SHPT骨病可出现骨痛，近端肌无力，皮肤瘙痒，异位钙化，发生骨折危险性增加。生化指标上血钙浓度降低或正常，血磷浓度升高，血iPTH水平升高。骨活检是诊断SHPT骨病的重要手段之一。它在组织形态学上表现为类骨质表面增加，成骨细胞及破骨细胞数目和表面增加，骨形成率和骨矿化率增加，外周骨小梁纤维化面积≥0.5%［3］。近年来作了许多血、尿生化指标及其它指标与骨组织形态学相关性研究，试图选择敏感性、特异性较高的无创性检查能较好地反映骨组织形态学变化。研究证明，血iPTH、骨钙素(BGP)、骨特异性碱性磷酸酶(BAP)等是较好的反映骨代谢的指标。具有生物活性的iPTH能反映直接从甲状旁腺分泌、释放至血中的iPTH水平，不受肝脏、肾脏代谢的影响，所以它比测定血清中某些片段PTH(包括中段PTH，C末端PTH)的敏感性、特异性高［4］。有研究表明，iPTH与骨形成指标(类骨质表面、成骨细胞表面及数目、骨形成率、骨矿化率)外周骨小梁纤维化面积、网状类骨质量成线性正相关，与骨吸收指标(破骨细胞数目及表面等)成曲线性相关［3，5］。有作者还发现，尿毒症患者中，iPTH促进骨吸收的作用在iPTH为500 ng／L时达高峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的［3］。所以，持续高水平的iPTH，特别是iPTH大于500 ng／L时，它促进骨形成的作用更明显。而且，它同时促进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的发生。这支持Torres报道的iPTH大于450 ng／L预测SHPT骨病的符合率大于95%的结论［5］。BGP由成骨细胞分泌，它与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度相关性，但与骨形成指标相关性更好［5，6，7］。而与PTH一样，全段BGP比某个片段的BGP具有更好的敏感性、特异性［6］。50多年来，血碱性磷酸酶（ALP）一直被作为可反映骨代谢的指标，它有许多同功酶，存在于体内不同组织和器官，如小肠、肝胆系统、肾脏、白细胞、成骨细胞，这使得血清中总ALP水平不能准确反映骨代谢情况［7］。近年来分离纯化出骨特异性ALP-BAP，并制备了BAP特异抗体，使测BAP成为可能。所以，测定血清中BAP，能排除其它因素干扰，使其与骨代谢变化更相符［7］。现在，针对骨组织Ⅰ型胶原的特异性结构，产生了一些反映Ⅰ型胶原代谢的生化指标，同时以此来反映骨代谢情况。吡啶酚(PYD)、脱氧吡啶酚(DPD)是成熟Ⅰ型胶原的交联物，在骨吸收胶原降解时被释放到血中，不经代谢，经尿排出，且它在尿中含量不受饮食影响。所以尿PYD、DPD是能较好反映骨吸收的指标［8］。但慢性肾功能不全患者尿PYD、DPD的变化及它与骨组织形态学的相关性，尚需进一步研究。Ⅰ型前胶原羧基前肽(PICP)、Ⅰ型胶原羟基调聚肽(ICTP)亦愈来愈广泛地用于骨代谢的研究。PICP是由Ⅰ型前胶原肽链形成Ⅰ型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得。它的分子量为100000，不通过肾小球基底膜，而由肝脏代谢清除，可以反映骨形成情况。ICTP是Ⅰ型胶原分解代谢产物，可以反映骨吸收情况［9］。有研究表明，PICP与骨组织形态学的骨形成指标有相关性［9］；ICTP与骨组织形态学的骨吸收指标有相关性［9］。总之，目前尚无一种生化指标能准确无误的诊断SHPT骨病，但联合应用几种生化指标可提高诊断的准确性。其它诊断措施包括普通X线检查、双能X线吸收术(DEXA)、甲状旁腺B超等。有作者发现，X线手指骨皮质内骨吸收征象有助于鉴别骨软化和SHPT骨病，而且发现不同程度的皮质内骨吸收与iPTH水平有相关性［10］。应用DEXA技术发现，头颅骨局部骨密度与iPTH水平存在负相关［11］。X线检查对某些类型的骨病有一定诊断价值，但敏感性较低。B超发现甲状旁腺增大有助于诊断SHPT，但是它必须结合病史、症状、临床生化指标等综合作出判断。

　　3　治疗

　　针对SHPT骨病的发病机制，其治疗措施包括以下几点：

　　3.1　限制磷的摄入及使用磷的结合剂［2］　磷的摄入多主张控制在600～1000mg／d，磷的结合剂多应用碳酸钙或醋酸钙，尤其醋酸钙结合磷的效率高且钙的吸收少。研究表明，早期肾功能不全患者，血磷水平得到控制后，可见血游离钙浓度升高，钙对PTH调定点改善，活性VitD3的合成有所增加(与解除高磷对α-羟化酶抑制有关)，血iPTH水平下降［2］；而晚期肾功能不全患者，限制磷的摄入后，活性VitD3水平未增高，但同样能使血iPTH降低，提示血磷可不依赖钙和活性VitD3而直接对PTH 发挥作用［2］。还有研究发现，高磷抑制VitD3对甲状旁腺的作用。因此，应用活性VitD3治疗前，积极控制血磷，有助于增加治疗的有效性［2］。

　　3.2　活性VitD3及其代谢产物的应用　CRF患者，血清活性VitD3水平较正常低，或者即使位于正常范围，也不能满足尿毒症患者的需要［2］，即存在获得性VitD3抵抗。目前研究表明，活性VitD3除具有促进肠道吸收钙，增加血钙，从而间接抑制PTH分泌的作用外，对甲状旁腺还有如下直接作用：①减少前PTH原的基因转录，减少前PTH原mRNA的水平，从而减少PTH的分泌；②增加甲状旁腺细胞内钙浓度；③抑制甲状旁腺细胞的增殖［2］。慢性肾功能不全引起SHPT，甲状旁腺可呈弥漫性或结节性增生。甲状旁腺上 1，25(OH)2D3受体数目下降或甲状旁腺对1，25(OH)2D3敏感性下降。充分抑制iPTH分泌，需要超生理剂量的1，25(OH)2D3［12］。给予活性VitD3，能逆转或减轻骨的病理学变化，改善患者症状。对于某些中重度SHPT骨病患者，常规口服活性VitD3，难以达到患者所需要的1，25(OH)2D3峰值浓度且易发生高钙血症，特别是与碳酸钙等磷的结合剂合用时。1，25(OH)2D3 峰值浓度是控制SHPT骨病的重要决定因素［12］。为提高治疗有效性，减少不良反应，许多作者主张静脉或口服冲击治疗。静脉应用1，25(OH)2D3，不经胃肠道代谢，直接分布到周围组织中，高钙血症发生率低而生物效应高，即最大程度地抑制iPTH［12，13，14］。口服冲击量的α-D3、1，25(OH)2D3，尤其在夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药，高钙血症发生率低而同样能达到抑制iPTH的作用［15］。亦有作者比较了口服与静脉冲击应用1，25(OH)2D3对SHPT骨病疗效的比较，发现静脉用药，1，25(OH)2D3浓度在用药后6h及持续24h内均比口服高［13］。且使iPTH、骨特异ALP(BAP)开始下降所需时间短，下降幅度大［13］。骨活检也证实，静脉应用1，25(OH)2D38个月后，骨组织形态学上可见成骨细胞表面及数目下降，骨侵蚀表面减少，骨形成率和骨矿化率下降。而口服用药未发现有骨组织形态学上的明显改变［14］。有人推测，应用1，25(OH)2D3 导致骨组织形态学上的改变源于其抑制iPTH的作用，现发现1，25(OH)2D3对骨有直接作用。动物试验证明，1，25(OH)2D3可直接抑制成骨细胞增殖，降低胶原合成速度及骨矿化率。Llach［12］认为，应用1，25(OH)2D3剂量应参考治疗前iPTH水平，但也有作者认为治疗前iPTH水平与患者对治疗的反应无关。总之，对应用1，25(OH)2D3剂量及疗程值得继续探讨。除α-D3、1，25(OH)2D3外，目前应用的VitD3衍生物还有α-D2、1，25(OH)2D2、2β-1，25(OH)2D3(ED71)、22-oxa-1，25（OH）2D3（OCT）、24，25（OH）2D3等［1］。研究表明，α-D2可刺激成骨细胞活性而不发生高钙血症；ED71可增加骨形成，降低骨吸收，增加骨密度；OCT对肠道钙转运影响甚微，它主要积聚在甲状旁腺细胞内，通过抑制甲状旁腺细胞的生长减少 PTH 分泌；24，25(OH)2D3可不依赖于血浆钙水平而直接抑制PTH对骨的作用［1］。我们应当针对各种各样活性VitD3及其衍生物的不同作用，根据患者情况，恰当地选择不同药物或几种药物联合应用，尽可能的提高治疗的有效性。无论采用何种疗法，在治疗过程中必须密切监测血钙、磷、PTH、BGP、BAP的变化，及时调整药物剂量，避免或减少副作用的发生。

　　3.3　甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切除术加自体移植　近年来采用1，25(OH)2D3静脉或口服冲击疗法，对中、重度SHPT骨病治疗效果明显提高，使进行手术的需要大大减少。但口服或静脉应用药物不能纠正的甲旁亢、用药过程中出现的顽固高钙血症等，仍是手术的适应证。手术前最好作骨活检明确SHPT骨病的诊断，尤其是除外铝中毒性骨病。否则，会造成手术后骨病的加重。

　　尽管对SHPT骨病的诊断和治疗有了长足的进步，仍需要更深入的研究，开发新的药物及诊断、治疗手段，以增加诊断的正确性，提高治疗的有效性。

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