Barrett食管及食管腺癌发病机制研究进展

　　摘要食管腺癌发生率的增长速度居各种癌肿的第二位，目前认为Barrett食管是食管腺癌的一种癌前病变，本文就Barrett食管和食管腺癌的关系及食管腺癌的发病机制研究进展作一综述。

　　关键词：Barrett食管 食管腺癌 发病机制

　　Barrett食管（BE）是食管下段正常复层鳞状上皮化生为柱状腺上皮。慢性胃食管反流病人中约10%合并此病。一些研究表明，约占10%的BE病人合并有食管腺癌（EAC）[1]。在美国，与BE相关的EAC发病率已居胃肠恶性肿瘤的前5位[2]。诊断时大部分患者已经成为进展期EAC，5年生存率小于5%，若早期发现并积极治疗可使EAC的5年生存率提高到25%[3,4]。本文就BE与EAC的关系及EAC发病机制的研究进展作一简要综述。

　　1 barrett食管与食管腺癌的关系

　　eAC发病率的增长速度在各种癌肿中居第二位[5]，其病因和发病机制尚不明确，目前认为BE食管是EAC的一种癌前病变。

　　以往多认为BE的发病机制是先天性发育异常所致，目前认为，BE是慢性胃或十二指肠内容物或两者共同反流入远端食管的结果。Winters等[6]进行的多中心研究表明，3年间所有因上消化道症状行上消化道内镜检查的14898例病人中（其中不包括已明确诊断为胃及食管癌的病人），内镜证实251人（1.7%）有食管Barrett化生和（或）食管炎，对其食管粘膜活检显示，Barrett化生占111例（44.2%）。有上消化道症状行内镜检查者中，BE的发生率为7.4‰，其中男性发病率为10.1‰,女性为3.9‰(P＜0.001＝。在以胃食管反流症状烧心为主诉的病人中，BE的发生率为80‰（67/836），而其他上消化道不适主诉者中则为3.2‰（44/14062，P＜0.0001＝，说明胃食管反流症状与Barrett食管密切相关。Goldstein[12]的研究表明，十二指肠食管反流在BE的发生中起着重要作用。Cortesini等[7]认为酸和胆汁的共同反流比单有酸或十二指肠液反流更易导致BE。

　　1952年，Morson和Belcher曾经描述BE和EAC的关系[8]，自此，大量的临床研究显示，BE先于EAC发生，支持由BE到粘膜不典型增生、原位癌、最后发展为浸润性腺癌的病理过程[6,9,10]。Hamilton[11]研究了14例BE合并有不典型增生的食管粘膜内镜活检标本，其中6例为高度不典型增生，5例随后施行了食管切除术。切除的食管标本3例合并有浸润性腺癌，1例合并高度不典型增生，其余8例合并中度或低度不典型增生的Barrett食管，经随访未发现癌变，提示Barrett食管合并高度不典型增生发生腺癌的机率较高，为浸润性腺癌的先兆。Hamilton同时研究了发生于BE的浸润性腺癌食管切除标本43例，结果发现，84%的癌变区域有高度不典型增生，92%的高度不典型增生区域有癌变发生。

　　goldstein等[12]建立了大鼠的食管十二指肠吻合动物模型，结果显示：手术以后产生了Barrett化生。实验大鼠补充铁剂，30周后EAC的发生率高达73%，实验大鼠EAC的发病机制在许多方面同人类EAC的发病机制相似，实验大鼠中所有的BE粘膜上皮均为化生的杯状细胞和柱状细胞，并有不完整的刷状缘，几乎所有的BE均位于食管底部并与十二指肠粘膜相连，并在一段时间后常发生不典型增生，所有发生于BE的癌组织均为分化良好、分泌粘蛋白的腺癌，并且大部分EAC发生于不典型增生区域。说明十二指肠食管反流是引起BE的重要因素，并且与人类由BE至BE伴有不典型增生，再到EAC的发展顺序相吻合。

　　2食管腺癌的发病机制

　　早期发现EAC，甚至在肿瘤发生之前就检测出基因型的改变可大大提高EAC患者的治疗效果及5年生存率。

　　2.1染色体17p和5q等位基因的缺失

　　17p和5q的等位基因缺失参与许多实体瘤的发生过程。染色体17p含有抑癌基因p53，在许多肿瘤中发现了p53的缺失或突变[13,14]。染色体5q含有紧密联系的基因：APC（adenomatosis polyposis coli）和MCC（mutated in colorectal cancers），在结肠癌中发生5q等位基因缺失先于17p等位基因[15]。Blount等[16]对食管高度不典型增生或腺癌或两者均有的组织标本共29例通过DNA含量流式细胞仪分析，发现21例（72%）具有2倍或多于2倍染色体非整倍体变化，其中14例显示17p和5q多形性，通过PCR方法分析这14例标本中染色体17p和5q与p53基因和APC基因相关的基因序列，结果显示14例中有7例全部非整倍体细胞均有17p的等位基因缺失，但仅有部分5q等位基因缺失。其余7例病人中，非整倍体细胞发现17p的等位基因缺失，或17p和5q的等位基因一起缺失。通过对食管腺癌的活体标本连续研究，发现非整倍体细胞100%有17p等位基因的缺失，而仅有58%的5q等位基因缺失。食管高度不典型增生组织中非整倍体细胞93%有17p等位基因缺失，43%有5q等位基因缺失。从而推论，在BE到不典型增生，再到EAC的过程中，17p等位基因的缺失总是先于5q等位基因的缺失，恰好与结肠癌的顺序相反。

　　2.2 p53基因突变

　　有证据表明，在Barrett食管中，17p的等位基因缺失片段内包含编码p53蛋白的p53抑癌基因，Blount证实38个有17p等位基因缺失的非整倍体细胞中至少有26个细胞包含p53基因的缺失[16]。Schneider等[17]证实了BE中抑癌基因p53的突变，并进行了多机构的联合研究以确定p53突变作为癌变标志的重要性。他们研究了98例病人，48例BE病人有化生或不典型增生，但经平均2.2年的随访，未有恶变证据，被划分为单纯化生无不典型增生32例，低度不典型增生的13例，高度不典型增生的3例；另外50例为在BE基础上发生EAC，分别取活检经染色体单链形态多形性分析探查有染色体突变，然后经脱氧核苷酸排序进一步证实。结果表明，单纯BE无不典型增生病人或低度不典型增生病人均无基因突变，3例高度不典型增生病人中1例发生p53基因突变。50例在BE基础上发生的EAC中，23例有p53基因突变，其中16例仅发生于肿瘤细胞上，4例发生于肿瘤细胞和BE上皮细胞，3例仅发生于BE上皮细胞。98例病人中共8例p53突变仅发生于BE上皮细胞，其中1例未合并EAC，另外7例均合并EAC，提示p53基因突变在EAC的发生上有直接的作用，亦提示这种突变也可能是基因不稳定的一个标志。突变主要见于外显子5、7和8，鸟嘌呤转换为腺嘌呤是最常见的改变。可见，p53基因突变可能成为BE处于癌变高危状态的监测指标之一。

　　2.3 APC基因突变

　　Blount等[16]已证实，EAC患者5q等位基因的缺失包含有APC基因。APC基因的改变已在结肠、胃和食管肿瘤中发现，以往对结肠癌APC基因的改变研究较多[18]。

　　zhuang等[19]研究了从BE到EAC不同组织学类型的APC基因改变。选择了10例EAC病人，每1例分别从5个部位取标本，即：正常食管粘膜、远离不典型增生部位的化生粘膜、邻近不典型增生部位化生粘膜、不典型增生组织及腺癌组织，然后分析其APC基因改变情况。结果5例BE合并不典型增生及浸润腺癌者有APC基因位点的等位基因缺失，在这5例病人中，腺癌细胞和不典型增生组织全部探查到APC基因位点的等位基因缺失，所有远离不典型增生的BE组织及正常粘膜均未发现APC基因位点等位基因的缺失。表明一个组织区域的基因型改变先于EAC病理组织学表现改变，而组织的化生及增生先于基因型的改变。

　　2.4 p16基因失活

　　据报道，在人类肿瘤中p16失活率仅次于p53基因。p16是位于9p21上的重要肿瘤抑制基因，p16失活可以由突变引起，但是在许多有9p21等位基因缺失的原发性肿瘤中（包括EAC），p16突变或缺失较少见[20,21]。

　　goldstein等[22]对p16的失活机制作了研究，发现21例Barrett食管腺癌病人中19例有9p21等位基因的缺失（90%），其中仅5例（26%）伴有p16的基因突变，但是在14例有9p21等位基因缺失而无p16突变的病人中有8例（57%）发现了p16启动子过度甲基化，即21例EAC中8例有p16启动子的过度甲基化，提示p16甲基化伴有9p21等位基因的缺失是EAC患者中p16失活的一种常见机制。14例有9p21等位基因缺失的患者中尚有6例即无p16突变亦无p16启动子甲基化，提示9p21基因位点上有第二个肿瘤抑制基因或有因技术限制未能探测到的p16突变或缺失。

　　3结语

　　BE与EAC的关系密切，BE是EAC的癌前病变，高度不典型增生是EAC的高危因素，在出现不典型增生或EAC之前早期发现BE的基因型改变，有助于我们评价BE的预后和制定治疗策略。

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