丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应（如细胞增殖、分化、转化及凋亡等）的过程中具有至关重要的作用。研究表明，MAPKs信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。本文重点讨论近年来对并行MAPKs信号通路的生物学特点及其调控的研究进展。
1 并行MAPKs信号通路的组成及其活化特点
在哺乳类细胞目前已发现存在着下述三条并行的MAPKs信号通路［1］。
1．1 ERK（extracellular signal-regulated kinase）信号通路 1986年由Sturgill等人首先报告的MAPK。最初其名称十分混乱，曾根据底物蛋白称之为MAP2K、ERK、MBPK、RSKK、ERTK等。此后，由于发现其具有共同的结构和生化特征，而被命名为MAPK。近年来，随着不同MAPK家族成员的发现，又重新改称为ERK。
在哺乳类动物细胞中，与ERK相关的细胞内信号转导途径被认为是经典MAPK信号转导途径，目前对其激活过程及生物学意义已有了较深入的认识。研究证实，受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK信号转导途径。如：生长因子与细胞膜上的特异受体结合，可使受体形成二聚体，二聚化的受体使其自身酪氨酸激酶被激活；受体上磷酸化的酪氨酸又与位于胞膜上的生长因子受体结合蛋白2（Grb2）的SH2结构域相结合，而Grb2的SH3结构域则同时与鸟苷酸交换因子SOS（Son of Sevenless）结合，后者使小分子鸟苷酸结合蛋白Ras的GDP解离而结合GTP，从而激活Ras；激活的Ras进一步与丝／苏氨酸蛋白激酶Raf-1的氨基端结合，通过未知机制激活Raf-1；Raf-1可磷酸化MEK1／MEK2（MAP kinase／ERK kinase）上的二个调节性丝氨酸，从而激活MEKs；MEKs为双特异性激酶，可以使丝／苏氨酸和酪氨酸发生磷酸化，最终高度选择性地激活ERK1和ERK2（即p44MAPK和p42MAPK）。ERKs为脯氨酸导向的丝／苏氨酸激酶，可以磷酸化与脯氨酸相邻的丝／苏氨酸。在丝裂原刺激后，ERKs接受上游的级联反应信号，可以转位进入细胞核。因此，ERKs不仅可以磷酸化胞浆蛋白，而且可以磷酸化一些核内的转录因子如c-fos、c-Jun、Elk-1、c-myc和ATF2等，从而参与细胞增殖与分化的调控。另外，ERK还可以磷酸化ERKs通路的上游蛋白如NGF受体、SOS、Raf-1、MEK等，进而对该通路进行自身的负反馈调节。还有研究发现，ERKs可磷酸化胞浆内的细胞骨架成份，如微管相关蛋白MAP-1、MAP-2和MAP-4，参与细胞形态的调节及细胞骨架的重分布。
最近，国外学者又新克隆出ERK5及其上游激酶MEK5，这条MAPKs信号通路可被H2O2及高渗刺激活［2］，其底物为c-Myc。通过分子生物学技术发现还有ERK3 Kinase／ERK3及ERK4两条通路存在，但目前对其激活信号、底物及生物学意义还不清楚。
1．2 JNK／SAPK通路 c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）又被称为应激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase，SAPK），是哺乳类细胞中MAPK的另一亚类。目前，从成熟人脑细胞中已克隆了10个JNK异构体，它们分别由JNK1、JNK2和JNK3基因编码［3］，分子量46 000的JNK1和分子量55 000的JNK2在各种组织细胞中广泛表达，而JNK3选择性在脑细胞中表达。
JNK／SAPK信号通路可被应激刺激（如紫外线、热休克、高渗刺激及蛋白合成抑制剂等）、细胞因子（TNFα，IL-1）、生长因子（EGF）及某些G蛋白偶联的受体激活。外界刺激可通过Ras依赖或非Ras依赖的两条途径激活JNK，小分子G蛋白Ras超家族的成员之一Rho可能也是JNK激活的上游信号［4］，Rho蛋白Rac及cdc42的作用可能是与p21激活的丝／苏氨酸激酶PAK结合，使其自身磷酸化而被激活，而活化的PAK进一步使JNK激活。已有研究证实，双特异性激酶JNK Kinase（JNKK）是JNK／SAPK的上游激活物，包括MKK4（JNKK1）、MKK7（JNKK2），其中MKK7／JNKK2可特异性地激活JNK［5］，而MKK4则可同时激活JNK1和p38。JNKK的上游激活物为MEKK，MEKK1在体外过表达时可激活MEK，但MEKK1在体内高度选择性地磷酸化MKK4，从而激活JNK［6］。MEKK2也可通过MKK4激活JNK和p38。JNK／SAPK接受上游信号被激活后，可以进一步使核内的转录因子c-Jun氨基末端63及73位的丝氨酸残基磷酸化，进而激活c-Jun而增强其转录活性［7］。c-Jun氨基末端的磷酸化还可以促进c-Jun／c-Fos异二聚体及c-Jun同二聚体的形成，这些转录因子可以结合到许多基因启动子区AP-1位点，增加特定基因的转录活性。此外，JNK／SAPK激活后还可以使转录因子Elk-1和ATF2发生磷酸化，并使其转录活性增强。
1．3 p38MAPK通路 p38 MAPK是1993年由Brewster等人在研究高渗环境对真菌的影响时发现的［8］。以后又发现它也存在于哺乳动物的细胞内，也是MAPKs的亚类之一，其性质与JNK相似，同属应激激活的蛋白激酶。目前已发现p38MAPK有5个异构体，分别为p38α（p38）、p38β1、p38β2、p38γ、p38δ。其分布具有组织特异性：p38α、p38β1、p38β2在各种组织细胞中广泛存在，p38γ仅在骨骼肌细胞中存在，而p38δ主要存在于腺体组织。
研究证实，p38MAPK通路的激活剂与JNK通路相似。一些能够激活JNK的促炎因子（TNFα、IL-1）、应激刺激（UV、H2O2、热休克、高渗与蛋白合成抑制剂）也可激活p38，此外，p38还可被脂多糖及G＋细菌细胞壁成分所激活。p38信号通路也由三级激酶链组成，其上游激活物为MKK3、MKK4及MKK6，与MKK4不同，MKK3、MKK6仅特异性激活p38［9］。体外细胞转染实验表明，MEKK2。MEKK3可通过激活MKK4同时激活JNK和p38，而MEKK3通过激活MKK3特异性激活p38。不同的p38异构体对同一刺激可有不同的反应，IL-1对p38的激活明显强于p38β，TNF1-α使p38活性达到高峰的时间明显短于使p38β达到高峰的时间［10］。不同的异构体对底物的作用也具有选择性，p38 β2对ATF2的磷酸化作用明显强于p38，p38γ可以磷酸化AT
