摘要 NF-κB是参与基因转录的蛋白质分子，广泛存在于机体各种组织细胞中。当细胞受到外界因素刺激时，胞质内NF-κB与抑制蛋白（IκBs）分离并活化，进入细胞核内与DNA结合启动基因转录，调节包括细胞因子和炎症介质（如IL-2、IL-2a、IL-6、IL-8,VCAM、ICAM、E-selectin、IFN-β、MCP-1、RANTES等）在内的众多蛋白质表达，从而参与调节组织细胞的生理、病理反应。在抑制NF-κB活化的药物，NF-κB细胞因子与肾脏疾病关系方面研究也有一定的进展。
在细胞的活化增殖及分子过程中，某种特定的转录可能受控于某种特定的转录调节蛋白质因子。一种转录调节因子在不同的细胞中表现出各种不同的生物学效应。NF-κB是一种具有多向性调节作用的蛋白质因子，参与基因尤其是与机体防疫反应有关的基因表达调控。除免疫细胞外，全身许多组织细胞，包括肾脏的组织细胞在内均存在NF-κB的转录调控。近几年来，有关NF-κB的研究及其与肾脏疾病的关系有了一定的研究进展。
1 NF-κB的构成
NF-κB最早是从B细胞的核抽提物中发现的一种能与免疫球蛋白κ链基因的增强子κB序列（GGGACTTTCC）特异性结合的核蛋白因子，因而称为NF-κB[1]。此因子与κ序列的特异性结合后，促进κ轻链基因的表达。但后来越来越多的证据表明，这一因子可启动众多基因转录。人们已发现许多组织细胞及病毒增强子和启动子存在NF-κB的作用位点（κ bmotif）[2]。
研究发现，NF-κB活性只存在于细胞核的抽提物中，胞质中NF-κB以无活性状态存在。NF-κB是由多肽链P50与P65两亚基形成的二聚体，包括P50同源二聚体，P65同源二聚体及P50-P65异源二聚体，而发挥生理作用的是P50-P65异源二聚体。胞质中的的NF-κB可与一种抑制因子（IκB）结合，从而稳定地存在于细胞质中。这种形式的NF-κB为一异源多聚体，P50-01P65-IκB-α（37KD）或1kB-β(43KD)。多聚体中IκB类抑制因子的存在可阻遏P50-P65复合物的二聚体化和NF-κB的活性丧失[3，4]。P50来源于蛋白前体P105，P105经蛋白水解等加工成熟后成为P50。它产氨基酸残基与Rel原癌基因表达的蛋白同源，称Rel同源区，内含DNA结合区域，二聚体区域及核定位信号[5]。P65属Rel原癌基因表达产物，是Rel蛋白，它含有转录活化区域[6]。
2 NF-κB的活化
在静息细胞中，NF-κB的P65亚基与IκB蛋白结合，覆盖P50蛋白的核定位信号，使NF-κB与IκB形成的复合体留在细胞内。研究表明，在IκB的许多成员中，最重要的是IκB--α及IκB-β，其具有特征性的锚蛋白重复序列，可与P65结合[6，7]。IκB--α及IκB-β与NF-κB解离后被降解，但NF-κB可反馈调节迅速合成IκB-α，使短时间内又恢复到原来水平。而IκB-β则不受NF-κB反馈调节。NF-κB由胞质进入胞核必须首先与IκB解离，暴露P50蛋白的核定位信号才能发挥转录调节作用。目前对IκBs的解离降解机制有下述三方面解释：①蛋白质的磷酸化。细胞内IκB与NF-κB的解离和降解需要蛋白激酶参与[8，9]；②活性氧可能通过信号传递间接作用于胞质的NF-κB-IκB复合体[9]；③遍在蛋白的作用，使与P50-P65结合的IκB遍在蛋白化后降解，使NF-κB活化[6]。NF-κB与DNA增强子参与基因转录后可重新回到胞质内再利用，此过程需新合成IκB。IκB能使DNA结合的P50-P65失活。所以IκB不仅抑制DNAGN nF-κB结合，还诱导其解离，提示IκB可以终止NF-κB介导转录过程，将NF-κB运回胞质[5]。
3 NF-κB参与调控的基因表达
外界刺激因素作用于细胞后，活化NF-κB，继而作用于靶基因，迅速诱导基因表达。NF-κB的活性可通过凝胶迁移率实验（EMSA）测定[10]。实验表明，细胞因子IL-1、IL-2、TNF-α、病毒转录活性蛋白（TAX蛋白）、蛋白酶的一些激活剂（PMA、PHA、LPS等）、过氧化氢、放射性离子和双链RNA等均可激活NF-κB。用抗氧化剂（NAC、PDTC、HMAP等）及蛋白激酶抑制可抑制NF-κB的活性[10，11]。NF-κB与DNA的亲和力很高，使其充分发挥作用。NF-κB活化后与细胞核内的κB位点结合，调控特异的基因转录。然而，NF-κB与DNA的结合力与κB位点碱基保守性有关[12]。NF-κB结合位点的碱基组成为5'-GGG(A/G)(C/A/T)T(C/T)(C/T)CC-3'（括号内为可变碱基），如GM-CSF的κB位点（5'-GAGATTCCAC-3'），第二位是A而不是保守的G，其竞争力大大下降。此GM-CSF的κB位点对基因的转录只起微弱的调节作用[13]。目前发现，NF-κB参与调控多种因子的基因表达。有κB结合位点者如细胞因子（IL-2、IL-2a、IL-6、IL-8和CSF等），细胞粘附分子（VCAM，ICAM，E-selectin），IFN-β，巨噬细胞炎症蛋白（MCP-1）等。有学者研究表明，ApoⅢ、RANTES因子及MnSOD的表达亦与NF-κB调控有关[11，14，15，22]。正是由于NF-κB参与调控众多炎症因子的基因表达，而且某些细胞因子刺激可激活NF-κB，从而使NF-κB在细胞因子网络调节中发挥重要作用。研究NF-κB与细胞因子关系对于阐明疾病的分子机制及防治具有十分重要意义。
4 NF-κB与细胞内信号传递及有关的抑制药物
细胞外刺激一般主要通过三种不同的信号传递途径激活转录因子。①外源程序信号激活转录激酶，如MAP激酶途径；②膜受体或受体结合的激酶使转录因子磷酸化，如JAK/STAT途径；③胞浆中锚定蛋白或抑制性蛋白的磷酸化可释放转录因子如NF-κB途径。NF-κB本身就是一种转录因子，在NF-κB途径中发挥作用。然而，胞外刺激如何激活NF-κB的确切机制仍不十分清楚。有研究发现，IκB的磷酸化能够使复合物NF-κB-IκB解体，NF-κB被活化，IκB迅速降解。Maran等从Hela细胞中选择性地去除双链依赖的蛋白激酶后，双链RNA失去对NF-κB的活化作用。但同时也指出TNFα引起的NF-κB活化与神经鞘磷脂途径和酰基神经鞘氨醇活化有关，而与蛋白激酶无关[27]。另外，一种观点认为，外源性信号通过一条共同途径使IκB失活及NF-κB活化，即促进活性氧中间体（ROI）的生成而激活NF-κB。另外κB样的原癌基因蛋白Bcl-3的活化可能是某些NF-κB发挥功能的先决条件。NF-κB有自身限制性，能诱导IκB形成无活性的锚定物[28]。据此，一些抑制剂用于NF-κB的研究：①抗氧化剂。虽然活性氧中间产物（ROI）如何引起IκB释放仍不清楚。PD
