肠球菌感染研究进展

　　肠球菌为院内感染的重要病原菌，不仅可引起尿路感染、皮肤软组织感染，还可引起危及生命的腹腔感染、败血症、心骨膜炎和脑膜炎，由于其固有耐药性，所致感染治疗困难。本文就肠球菌的生物学特性、所致感染的临床表现、肠球菌在院内感染中的地位、致病性、耐药性及所致感染的治疗作一综述。

　　肠球菌（Enterococcus）属链球菌科，是人类和动物肠道正常菌群的一部分，通常在引起腹腔和盆腔感染所分离的混合菌丝中发现，既往认为肠球菌是对人类无害的共栖菌，但近年研究已证实了肠球菌的致菌力。在需氧革兰阳性球菌中，它是仅次于葡萄球菌的重要院内感染致病菌[1]，肠球菌亦可引起院外感染。肠球菌不仅可引起尿路感染、皮肤软组织感染，还可引起危及生命的腹腔感染、败血症、心内膜炎和脑膜炎等[2]。

　　生物学特性及分类

　　肠球菌为圆形或椭圆形、呈链状排列的革兰阳性球菌，无芽胞，无鞭毛，为需氧或兼性厌氧菌。本菌对营养要求较高，在含有血清的培养基上生长良好。在血平板上经37℃培养18小时后，可形成灰白色、不透明、表面光滑、直径0.5～1mm大小的圆形菌落，不同的菌株表现为不同的溶血现象。与同科链球菌的显著不同在于本菌在生化反应上能耐受高盐和胆汁培养基，并对许多抗菌药物表现为固有耐药。

　　根据其利用糖类的特征可将肠球菌分为3组[3，4]：第一组以鸟肠球菌（E.avium）为代表；第二组以粪肠球菌(E.faecalis)等；包括尿肠球菌(E.faecium)等；第三组以坚韧肠球菌(E.durans)为代表。其中对人类致病者主要为粪肠球菌和尿肠球菌[3，5]。在临床分离菌中粪肠球菌占85%～95%、尿肠球菌占5%～10%，其余少数为坚韧肠球菌和其他肠球菌。

　　临床表现

　　尿路感染为粪肠球菌所致感染中最为常见的，绝大部分为院内感染。据报道16%的院内尿路感染由肠球菌引起，仅次于大肠杆菌居第2位[1]。其发生多与留置导尿管、其他器械操作和尿路结构异常有关[3]。一般表现为膀胱炎、肾盂肾炎，少数表现为肾周围脓肿等。

　　腹腔、盆腔感染[4～6]在肠球菌感染中居第2位。腹腔、盆腔感染中肠球菌的检出率为7.6%，低于大肠杆菌（19.7%）和脆弱拟杆菌（10.7%）居第3位，常系与后两者之一的混合感染。由于在这些部位肠球菌为正常寄殖菌之一，其致病作用较难评价[14]。但抗感染治疗若不覆盖肠球菌并寻其清除，有时会无效。

　　败血症[7，8] 在肠球菌感染中居第3位。院内感染败血症中肠球菌所致者占8%，低于凝固酶阴性葡萄球菌（26%）和金黄色葡萄球菌（16%）居第3位，其中87%为粪肠球菌、9%为尿肠球菌、4%为坚韧肠球菌。入侵途径多为中心静脉导管、腹腔、盆腔化脓性感染、泌尿生殖道感染、烧伤创面感染等，相关危险因素为肿瘤，中性粒细胞减少，肾功能不全，糖尿病，应用肾上腺皮质激素，对肠球菌无抗菌活性的广谱抗生素如头孢菌素，外科手术、烧伤、多发性创伤，重症监护室及新生儿监护室等。病死率12.6%～57%。

　　心内膜炎[7，9] 约5%～20%的心内膜炎由肠球菌引起，为引起心内膜炎的第3位病原菌，其中93%为粪肠球菌、5%为尿肠球菌、2%为坚韧肠球菌。在院外败血症中约1/3合并有心内膜炎，而院内败血症仅1%合并心内膜炎。多种菌败血症合并心内膜炎者较单一肠球菌显著为少。肠球菌心内膜炎患者中28%～77%在基础心瓣膜疾患。致病菌最多来自泌尿生殖道，占14%～70%，胃肠道来源占3%～27%，牙科手术占2%～12%，不明来源者占19%～47%。起病多呈亚急性，其临床表现与其他心内膜炎相似。病死率20%～40%。

　　脑膜炎[10] 肠球菌脑膜炎罕见。一项32例肠球菌脑膜炎的研究显示，成人及8岁以下儿童各占50%。小儿患者占主要地位的基础中枢神经系统病变主要为神经发育缺陷或脑积水，原发性脑膜炎25%发生在小儿，且大多数为新生儿。绝大多数成人患者同时存在慢性基础疾患，并接受免疫抑制治疗，约1/3以上患者有中枢神经系统损伤或手术，1/3以上患者有中枢神经系统外肠球菌感染。病死率13%。

　　其他肠球菌还可引起外科伤口、烧伤创面、皮肤软组织及骨关节感染。虽然痰或支气管分泌物中经常分离到肠球菌，但该菌很少引起呼吸道感染；亦很少引起原发性峰窝织炎。有文献报道，在老年人和重症监护室患者，肠球菌也可引起肺炎。

　　肠球菌在院内感染中的地位

　　美国院内感染监测资料显示肠球菌为院内感染的第2位病原菌，其检出率仅次于大肠杆菌，超过绿膑杆菌和金黄色葡萄球菌[1]。在败血症中肠球菌为第3位的病原菌，仅次于凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。肠球菌所致院内感染绝大多数尿路感染。很多感染显示肠球菌院内感染发生率仍在不断升高。美国的一项研究表明在1975～1984年间肠球菌尿路感染增高3倍，另一项研究显示1970～1983年间肠球菌败血症增高3倍[3]。

　　最初认为肠球菌感染为内源性感染，即归因于病人自身的肠道菌群。动物实验显示在不同情况下肠球菌具有从胃肠道移位至肠系膜淋巴结的能力，亦使人们相信这一理论。然而，最近研究[3]显示耐药肠球菌可在医院内病人之间传播，而且这些菌株可在护士及其他医务工作者身上寄殖，造成院内传播。肠球菌亦可在污染物中检出，但其在院内感染中的作用尚未定论。一般情况下是工作人员，而非污染物，可能为院内肠球菌感染的主要传播者。

　　肠球菌的致病性[3，7，10]

　　一般而言，肠球菌的毒力不高。与金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌相比，肠球菌对大多数动物的半数致死量（LD50）值相当高，而且肠球菌很少引起蜂窝织炎和呼吸道感染。

　　肠球菌只有在宿主组织寄殖，耐机体非特异及免疫防御机制，并引起病理改变，才能导致感染。粘附测定显示肠球菌可通过细菌表面表达的为粘附素，吸附至肠道、尿路上皮细胞及心脏细胞。这些粘附素的表达亦受细菌生长环境的影响。另外，肠球菌可产生一种聚合物质（系一种蛋白表面物质，可聚集供体与受体菌，以利质粒转移），在体外增强其对肾小管上皮细胞的粘附。

　　细菌生长环境亦影响肠球菌与多形核白细胞反应。血清中生长的肠球菌与多形核白细胞反应较弱，而肉汤中生长的细菌反应较强。体外多形核白细胞对肠球菌的有效杀灭作用需血清补体蛋白参与，而抗肠球菌抗体可增强该作用。

　　肠球菌可生产许多与宿主病理改变有关的因子。粪肠球菌产生的多形核白细胞趋化因子可介导或至少是部分介导通常与肠球菌感染有关的炎症反应。肠球菌亦可产生一种质粒编码的、可增加感染严重程度的溶血素。另外，肠球菌能诱发血小板聚集及细胞因子依赖纤维蛋白的产生，这可能与肠球菌心内膜炎的发病机制有关。关于肠球菌的致病性仍有待进一步研究。

　　肠球菌的耐药性

　　肠球菌由于其细胞壁坚厚，对许多抗生素表现为固有耐药。其耐药性包括固有耐药、获得性耐药及耐受性3种[11]。

　　肠球菌对青霉素敏感性较差，对头孢菌素类耐药。肠球菌对青霉素耐药的主要机制为细菌产生一种特殊的青霉素结合蛋白（PBP5），后者与青霉素的亲和力减低，从而导致耐药[3]。此种耐药以屎肠球菌多见。青霉素不能致肠球菌自溶，因此对肠球菌而言，青霉素为抑菌作用，而非杀菌作用。少数情况下，细菌产生大量青霉素酶而引起耐药，但通常用头孢硝噻吩（Nitrocefin）纸片不易获阳性结果，因此其确切发生率可能被低估。

　　肠球菌对氨基糖苷类的耐药性有2种[11]：①中度耐药性（MIC62～500mg/L），系细胞壁渗透障碍所致，此种耐药菌对青霉素或糖肽类与氨基糖苷类合用敏感；②高度耐药性（庆大霉素MIC≥500mg/L、链霉素≥2000mg/L），系细菌产生质粒介导的氨基糖苷类钝化酶APH（2”）-AAC（6”）所致，此种耐药使青霉素或糖肽类与氨基糖苷类的协同作用消失。因此测定氨基糖苷类的耐药程度，对于临床治疗有重要参考意义。

　　虽然体外药敏显示肠球菌对磺胺甲噁唑-甲氧苄啶敏感，但由于体内肠球菌可利用外源叶酸，故使该药失去抗菌作用。

　　肠球菌对万古霉素的耐药性有3种[12，13]：①VanA型，对万古霉素、壁霉素均高度耐药，由位于Tn1546转座子上的VanA基因编码；②VanB型，对万古霉素呈不同程度耐药，MIC4～1024mg/L，对壁霉素敏感，由位于染色体上的VanB基因编码；③Van型，由位于染色体上的VanC基因编码，本型少见且无临床意义。

　　肠球菌感染的治疗

　　若病人防御机制正常，大部分肠球菌感染经治疗可获痊愈。尿路感染病原菌为非产酶株，可单独应用青霉素或氨苄西林，同样万古霉素可单独用于尿路感染[3]。由于大部分肠球菌对呋喃妥因敏感，该药已成功地用于尿路感染。新氟喹诺酮类治疗肠球菌感染的效果视感染部位变异较大，且可复发，尤其当致病菌相对耐药时。

　　青霉素、氨苄西林可用于肠球菌所致院内腹腔感染的治疗。其他β-内酰胺类如哌拉西林、亚胺培南、头孢匹罗在体外对肠球菌具良好抗菌作用，但尚缺乏足够的临床资料。同样若菌株对万古霉素敏感亦可应用该药治疗。但目前对青霉素和亚胺培南耐药的菌株日益增多。

　　虽然肠球菌败血症单药治疗可奏效，联合治疗并非绝对需要，但许多研究提示肠球菌败血症用联合治疗较单药治疗更为有效。心内膜炎、脑膜炎等感染的治疗需杀菌作用，故应联合抗菌治疗。如病原菌对氨基糖苷类非高度耐药，则青霉素或氨苄西林与氨基糖苷类链霉素或庆大霉素联合有效。如病人对青霉素过敏可改用万古霉素，由于后者对肠球菌亦为抑菌作用，治疗心内膜炎时需与氨基糖苷类合用。产β-内酰胺酶菌株所致感染可用青霉素与酶抑制剂合剂或万古霉素治疗。对所有氨基糖苷类高度耐药菌株治疗困难，许多病例治疗一个或多个疗程仍可复发，此类患者宜用青霉素或氨苄西林长疗程（≥6周）连续静脉输注，即使这样仍有复发。部分病例需外科治疗作瓣膜置换。

　　耐万古霉素肠球菌严重感染目前尚无满意可靠的治疗方法，其基本原则为依据抗生素药物敏感试验结果和临床情况选择用药，且宜联合用药[3，15]。壁霉素治疗VanB型耐药菌感染有效。除尿路感染外，一般主张联合用药。对肠球菌具抗菌活性可供选择的抗菌药物有青霉素、氨苄西林、哌拉西林、链霉素、庆大霉素、万古霉素、壁霉素、红霉素、氯霉素、新生霉素、利福平、多西环素、米诺环素等。链阳性菌素奎奴普丁/达福普汀（Qiinupristin/Dalfopristin）在体外对万古霉素耐药性屎肠球菌具良好抗菌作用[16]，但对粪肠球菌的作用较差，国外已上市，临床用于治疗万古霉素耐药性屎肠球菌亦好取得了良好效果[16]。

　　新近研制开发的许多抗菌药物在体外对万古霉素耐药肠球菌具良好作用，如糖肽类和脂肽类LY33328[17]、LY264826、MDL 63246、达托霉素（Daptomycin）、雷莫拉宁（Ramoplanin），噁唑烷酮类(Oxazolidinones)[17] linezolid（PNU100766）及Eperezolid（PNU 100592），晚霉素 （Everninomicin）及其衍生物MDL27899、Ziracin（SCH27899）[18],普那霉素（Pristinamycin，RP-7293），甘氨环素（Glycylcyclin）类DMG-DM-DOT（CL331928或CL33102），2-吡啶酮类（2-Pyridone）和新氟喹诺酮类曲代沙星等[19]，但其临床应用价值尚待进一步研究。

参 考 文 献

　　1 Schaberg DR,Culver DH,Gaynes RP.Am J Med,1991;91(Suppl3B):72-75

　　2 Patterson JE,Sweeney AH,Simms M et al.Medicine,1995;74:191-200

　　3 Moellering Jr PC.Clin Infect Dis,1992;14:1173-1178

　　4 Rouff KL.Eur J Clin Microbiol Infect Dis,1990;9:75-79

　　5 Low DE,Willey BM,Betschel S et al.Eur J surg,1994;573(Suppl):19-24

　　6 Burnett RJ,Haverstock DG,Dellinger PE et al.Surgery,1995;118:716-723

　　7 Maki DG,Agger WA.Medicine,1988;67:248-269

　　8 Gray J,Marsh PT,Stewart D et al.J Hosp infect,1994;27:179-186

　　9 Stevenson KB,Murray EW,Sarubbi FA.Clin Infect dis,1994;18:233-239

　　10 Johnson AP.J Antimicrob Chemother,1994;33:1083-1089

　　11 汪复.抗感染化疗杂志，1997；3：75-78

　　12 Leclercq R,Courvalin P.Clin Infect Dis,1997;24:545-556

　　13 Cormican MG,Jones RN.Drugs,1996;51(Suppl 1):6-12

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　　15 Spera Jr RV,Farber BF.Drugs,1994;48:678-688

　　16 Final Program and Book of Abstracts of the 20th international Congress of Chemotherapy.Sydney;1997:41,45

　　17 Abstracts of the 37th Interscience Confrence on antimicrobial Agents and Chemotherapy.Toronto,1997;147,149

　　18 Abstracts of the 38th Interscience Confrence on antimicrobial Agents and Chemotherapy.San Diego,1998:202

　　19 Zinner SH,Gilbert D,Dudley MN.Antimicrob Agents chemother,1998;42:72-77