神经及神经营养因子对毛囊生长的调控作用

　　摘要 多年来临床上和一些实验研究都提示皮肤神经对毛囊生长发育和毛发生长周期有营养和调控作用，但其机制却一直不清楚。近年来，随着分子生物学技术的进展，在神经对上皮细胞间信号传导的细胞和分子等方面的研究有了较多的进展，现就毛发生长调控的神经机制作一综述。

　　关键词：神经营养因子 毛囊

　　一些斑秃患者脱发前有不同程度的精神创伤或精神紧张。医书中也有“一夜愁白头”的记载。这提示毛发生长和毛发疾病与神经机制有某些内在联系。近年来随着分子生物学研究和转基因鼠的研究，在毛发生长周期调控的神经机制方面有了新的进展，现将其综述如下：

　　一、周围神经的营养作用

　　皮肤神经纤维有调控血管舒缩功能和外分泌腺活动的功能。周围神经对皮肤有重要的营养作用。

　　毛囊本身就是一个上皮细胞、间质细胞和神经外胚层相互作用单位。它含有色素的毛发，其生长需要表皮细胞（毛囊角质形成细胞）、特殊的成纤维细胞（毛乳头细胞）和神经外胚层细胞（毛囊黑素细胞）三者间的相互精密合作。临床上典型例子是脊髓后根或周围神经损伤、肢瘫、脊髓空洞症患者伴有局部神经支配区毛囊萎缩。在动物，实验性切除脊髓后根或周围神经，毛生长受阻。新生大鼠用辣椒辣素处理，使其去感觉神经，这时毛生长受阻，毛干密度降低，并伴有脱毛出现。新生小鼠皮肤交感神经实验性使去甲腺素耗竭，造成局部毛囊形态学发生异常，并出现脱毛[1]。

　　上述临床现象和实验结果都明显提示神经对毛囊营养作用。

　　二、毛囊的神经分布及与毛囊生长周期的关系

　　毛囊的神经分布的周期性变化提示了神经对毛囊生长调控的组织学基础。Botchkarev等证实在小鼠皮肤有3组水平走向的神经丛，即表皮下神经丛（SEP）、真皮神经丛（DCP）和皮下组织神经丛（SCP）。其中SEP分出神经纤维在毛囊漏斗神经网，该处的神经纤维走向呈不规则网状。DCP分出神经纤维围绕毛囊峡部形成毛囊峡部神经网[2]。以往认为仅SCP分出到毛囊可变部的神经纤维在退行期和休止期消失，在下一个生长期再重新分出新的神经纤维到达毛囊的可变部。而毛囊其它部位的神经分布较为恒定不定。但最近Botchkarev等通过敏感的PGP9.5神经细丝150蛋白表达技术，证实小鼠毛囊的神经分布在毛发周期中有明显的周期变化[7]。它们发现尤其明显的是在毛囊峡部神经网，此处正是毛囊重要的干细胞所在地，此处神经网在毛囊生长期早期神经纤维密度最高，同时纬向走向神经纤维表达生长相关蛋白-43[GAP-43]和神经细胞粘附分子（NCAM）增强。到生长期晚期该神经网的密度降低，到休止期降到最低。毛囊漏斗神经网也有同样周期性变化。

　　上述研究从组织形态结构上证实了神经与毛发生长有着密切的关系。

　　三、毛囊既分泌神经营养因子又是神经营养因子的靶器官

　　近来的研究就发现毛发生长周期中毛囊表达多种神经营养因子，它们包括神经生长因子（NGF）、NT-3、NT-4、脑原性神经营养因子（BD-NF）[3]。最近还发现毛囊表达这些神经营养因子的受体、如酪氨酸激酶（Trk）A、TrkB、TrkC、P75低亲和力神经营养受体（P75NTR）[4]。进一步通过RT-PCB和蛋白印迹试验发现，小鼠NGF基因和蛋白的表达与毛囊生长周期相关。

　　转基因鼠的研究中发现，在K14启动子作用下，表皮和毛囊内NGF或NT-3过度表达，从而使皮肤神经分布明显增加和表皮肥厚。另一项研究发现，鼠皮片器官培养时NGF刺激休止期毛囊的角质形成细胞增殖，而对处于增殖期高峰（生长期早期）的毛囊角质形成细胞却表现抑制作用。NGF的这种相反作用提示鼠角质形成细胞NGF受体表达量随细胞周期和（或）细胞分化而不同。人胚胎期毛乳头第一个表达的生长因子受体是p75NTR。成年鼠生长期晚期毛囊的毛乳头只能检测到TrkB和TrkC表达。

　　因此，可以相信毛囊本身通过选择性地产生和释放神经营养因子而诱导毛囊神经分布的变化。这种神经分布的变化对维持毛囊最佳功能是必须的，如毛囊的触觉功能。此外，神经营养因子也可通过毛乳头细胞分泌促上皮形态发生和生长的因子，从而间接调节毛囊上皮细胞的功能。这些作用于毛乳头的神经营养因子不仅来自于许旺细胞和神经，还来自于毛囊上皮细胞本身。

　　最新研究发现NT-3和BDNF与鼠毛囊发育和生长周期的调控有关。在NT-3过度表达的转基因鼠，毛囊生长期缩短，并过早进入退行期。将NT-3基因去除后，毛囊形态学发生迟缓。RDNF基因去除后毛囊生长周期延长，与野生型鼠相比，后者毛囊已进入第一个休止期，而前者毛囊仍然在退行期。

　　四、毛发生长周期中皮肤肽能信号的变化

　　毛囊的神经分布随毛囊生长周期变化，毛囊中的神经因子也随毛囊周期而变化。近年的研究还发现，神经介质也同样随毛囊的周期发生周期变化。

　　皮肤中的P物质在毛发生长周期中有明显的变化，生长期早期其含量达高峰，在退行期含量降到最低。一般认为皮肤内的P物质主要是由神经节后根合成，然后转运到感觉神经纤维的末稍。因此，P物质随毛囊生长周期变化可能反映了脊髓神经-毛囊信号传导的某些模式，这种信息传导的调控可能是能过P基因表达和（或）P物质合成的改变和（或）P物质的转运到皮肤的控制而实现[5]。也有人提出皮肤中P物质量随毛囊生长周期变化可能是由于皮肤中P物质降解酶活性随毛囊生长周期变化的缘故。皮肤中中性肽链内切酶活性变化虽也随毛囊生长周期变化。但其活性高峰在毛囊生长期的中期，而在毛囊生长期早期和晚期活性最低。中性肽链内切酶的这一变化曲线与P物质的变化曲丝明显不一致。所以皮肤中P物质含量随毛囊生长周期变化不可能是因中性肽链内切酶活性变化引起。

　　最近Botchkarev等用荧光免疫技术证实鼠皮肤P物质阳性的神经纤维数量随毛囊生长周期而变化，在毛囊生长期，P物质阳性的神经纤维数量达高峰，而在休止期降到最低[6，7]。进一步研究发现人毛囊周围神经大多数是P物质阳性神经纤维，而小鼠毛囊周围P物质阳性神经纤维却很少。代之以大量的降钙素基因相关肽（CGRP）阳性的神经纤维。并且CGRP阳性的神经纤维数量在鼠毛囊的生长的期早期达高峰，在退行期和休止期最少[11]。这些研究结果提示P物质不是唯一的神经-毛囊信号传导肽，可能还有其它一些信号传导肽，如CGRP和在毛-皮脂腺单位检测到的其它神经肽（ACTH、β-内啡肽）。它们在生理条件下可能起更重要的作用。

　　五、神经肽和神经介质对毛囊生长的调控

　　体内实验中选择性应用神经肽可改变毛囊的生长周期。Paus等报告皮下植人P物质颗粒后，缓慢释放的P物质可诱导生长期毛囊[5]。鼠皮肤器官的培养中，甚至纳摩尔浓度以下的SP可明显刺激角质形成细胞增殖[8]。但Maurer等报告皮内注射SP或ACTH却诱导毛囊进入退行期[9]。Paus等在给小鼠皮内注射ACTH或注射神经毒（如辣椒辣素等）使皮肤内内源性神经肽或神经介质过度释放而耗竭，结果都诱导休止期毛囊进入生长期毛囊[10]。有意思的是上述的研究都发现出毛囊萎缩和注射局部一定程度的脱毛[9]。因此某些神经肽过度（如大量注射或消耗内源性神经肽）可能与毛囊损伤和脱发有关，也就可能成为某些明显严重精神创伤后脱发的病理机制。

　　六、自律性神经对毛发生长的作用

　　酪氨酸羟化酶抗原是肾上腺素能神经纤维的标记，乙酰胆碱转移酶是胆碱能神经纤维的免疫组化标记。Maurer等发现酪氨酸羟化酶阳性的去甲肾上腺素神经纤维数量和乙酰胆碱转移酶阳性神经纤维数量在毛囊的生长期增加，休止期减少[10]。去甲肾上腺素耗竭剂（6-羟基多巴和胍乙啶）诱导生长期毛囊的事实支持自律性神经信号可调节毛发生长的学说。这与临床观察到β-阻滞剂和安非他明（苯异丙胺）可引起休止期脱发相印证[1]。

　　七、肥大细胞-神经间的反应与毛囊生长周期及神经分布的关系

　　近几年的研究发肥大细胞对毛囊生长有调节作用，其主要作用于毛囊的生长期和退行期[11]。皮肤中神经纤维附近常有肥大细胞，这可能是为了便于肥大细胞-神经之间的双向作用。肥大细胞可分泌NGF，诱导轴索反射，并产生神经肽降解蛋白激酶[12]。

　　在休止期和生长期早期的皮肤，肥大细胞主要与CGRP阳笥或P物质和CGRP双阳性的感觉神经纤维接触。而在生长期晚期，肥大细胞与肾上腺素能（酪氨酸羟化酶阳性）纤维接触比休止期明显增加。而肥大细胞与组氨酸-蛋氨酸肽阳性或乙酰胆碱转称酶阳性神经纤维的接触在退行期达高峰[6]。这些都提示了肥大细胞-神经相互作用在功能上与毛囊生长周期和（或）神经分布有关，并从另一方面支持毛发生长调控的神经机制。

　　八、神经-毛囊间的相互作用（原理和内在关系）

　　皮肤神经对毛囊的营养作用机制可分为两类：一是神经能过对血管的作用而对毛囊营养的调控，引起毛囊局部血液供应的改变，从而影响毛囊。另一是皮肤神经通过分泌一些因子作用于毛囊，从而调控毛囊的增殖、分化和调亡[13，15]。

　　皮肤的传人神经可释放神经肽，如CGRP和P物质，它们是强有力的血管扩张剂和（或）引起血浆外渗和白细胞游走到皮肤[2，14]。皮肤交感神经末梢可释放肾上腺素能递质，如去甲肾上腺素，从而可引起强烈的血管收缩。皮肤的感觉神经纤维和自律性神经纤维可释放许多不同的血管活性肽[13，15]。我们知道毛囊生长期细胞增殖十分活跃，代谢率高，其对血流灌注的改变可能也较敏感。因此，皮肤神经对毛囊养分和血氧的供应的调控就占非常重要地位。

　　许多神经因子对毛囊角质形成细胞增殖、分化和凋亡的作用也越来越得到人们的重视。毛囊壁和毛囊周围的神经纤维或它们的神经节可释放神经肽、神经介质和神经营养因子。皮肤神经纤维外面的许旺细胞可分泌大量的神经营养因子[16]。这些因子对毛乳头细胞的功能有调控作用[17]。由于毛囊角质形成细胞表达针对所有这些神经信号分子的高亲和力受体，所以神经肽、神经介质和神经营养因子可能直接作用于毛囊角质形成细胞。

　　最后神经肽降解酶的调节。中性肽链内切酶是神经肽降解的关健酶。毛囊角质形成细胞可分泌或在其细胞膜上表达该酶。从而与调控周围神经纤维分泌神经肽对毛囊角质形成细胞的刺激水平。

　　九、展望

　　大量的实验资料证实毛囊的生长存在神经调控机制，但这些资料大都来自于鼠毛囊的研究，它们与临床的关系又如何呢？目前还很难回答。但已有人发现斑秃患者皮损处毛囊的肽能神经纤维分布有异常[18]。

　　如果皮肤神经确实存在营养作用，那么必然有一定水平的连续神经肽、神经营养因子和（或）神经介质的分泌，以保持上皮细胞内环境的稳定。但目前这方面的了解还非常有限，应进一步对人体正常生理状态下，以及炎症、增殖过度和萎缩性皮肤病情况下神经肽、神经营养因子和神经介质基础分泌水平的研究。

　　毛囊或皮肤神经肽、神经营养因子和神经介质基础分泌水平的研究也是药物治疗学研究的热点。神经肽、神经营养因子和神经介质的半衰期短，局部应用可避免系统应用的副作用。但它们是肽类物质，不容易渗透皮肤到达毛囊。如果通过脂质体，有效地将它们渗透到毛囊组织，将是一个非常有潜力的毛发疾病治疗方法[19]。至少从现在有小鼠实验所得的资料来看，那些具有生长期毛囊诱导作用的神经肽可用于休止期脱发和雄激素性脱发的治疗。相反，大剂量的神经肽也许可用于多毛症的治疗。

　　本文所用主要缩写：SEP：表皮下神经丛，DCP：真皮神经丛，SCP：皮下组织神经丛，NGF：神经生长因子，BDNF：脑原性神经营养因子，NEP：中性肽链内切酶，CGRP：降钙素基因相关肽

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