肠缺血再灌注损伤防治研究进展

　　肠缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury, 简称I/R)是外科实践中常见的组织器官损伤之一，在严重感染、创伤、休克、心肺功能不全等疾患的病理演变过程中起重要作用。肠I/R不仅可以引起消化道局部的组织损害，而且可以导致肠内细菌和毒素移位到体循环，引起网状内皮系统发生系列反应，进而导致大量相关介质和细胞因子的释放，甚至发生多系统器官功能不全综合征［1］。因此近年来越来越受到重视，其发生发展机理及防治措施的研究也成为外科领域的重点课题之一。

　　肠I/R的病理生理机制目前尚不清楚。人们先后提出过能量衰竭、氧自由基损伤、白细胞粘附与内皮细胞损伤、介质病等一系列学说，并针对I/R的可能机制，进行了相应的防治实验研究。

　　一、抗能量缺乏疗法

　　组织缺血时，组织细胞内氧的供应减少或中断，细胞的有氧代谢受到抑制，ATP的合成急剧下降，加之无氧代谢产生的有毒酸性产物大量累积，导致细胞内酶活性的改变以及维持跨膜离子梯度的能量缺乏，在严重缺血时可使细胞内环境紊乱，甚至细胞死亡［2］。因此在缺血期为缺血组织提供足够的ATP可以阻止无氧代谢及细胞膜内外离子的失衡。三磷酸腺苷-氯化镁(ATP-MgCl2)可以恢复缺血组织的能量供应，改善微循环，稳定细胞膜，在肠I/R损伤中可以减轻肠粘膜的损伤。在缺血早期提供氧也可以减轻肠I/R的损伤。Yamada等［3］在对鼠小肠I/R的研究中发现：在缺血期吸入2个标准大气压的氧气，可以明显改善肠缺血再灌注后的组织损害，提高实验鼠的生存率，因而高压氧可能对一些临床疾病如回肠扭转的复位以及肠系膜上动脉血栓清除术后恢复有利。O'Donnel等［4］发现了具有高携氧能力的过氟碳的保护性作用，他们在肠缺血再灌注的模型中观察到：在缺血60分钟的肠腔内持续注入携氧的过氟碳可以保存肠粘膜结构和功能的完整，从而为肠系膜缺血性疾病的防治提供了方法。

　　二、抗氧自由基方法

　　80年代中期，Mc Cord［5］提出了再灌注损伤的概念。自由基在组织缺血再灌注损伤中的作用得到重视。研究表明氧自由基在再灌注期主要来自黄嘌呤氧化酶途径。在缺血期，肠粘膜中丰富的黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，腺苷酸分解代谢为次黄嘌呤，在缺血组织中累积。再灌注期，氧随着血流的恢复进入缺血组织，在黄嘌呤氧化酶的作用下次黄嘌呤与氧分子作用生成黄嘌呤，最终生成尿酸。在这一过程中释放大量的自由基物质。氧自由基由于具有强氧化性而能使脂质过氧化，蛋白变性，从而产生细胞损害作用。因此Mc Cord认为再灌注损伤主要是氧自由基大量产生的结果。阻止自由基产生，可以防止肠缺血再灌注损伤。别嘌呤醇是一种黄嘌呤氧化酶的特异性抑制剂，能竞争性地抑制黄嘌呤氧化酶，减少再灌注期氧自由基的产生。施诚仁等［6］和Akgur等［7］在肠I/R的动物实验中均证实了别嘌呤醇可以抑制氧自由基的产生，减轻缺血再灌注损伤后肠粘膜损伤。由于别嘌呤醇的药理作用清楚，价格适当，因此可能成为临床应用防治肠I/R的药物之一。三磷酸腺苷不仅可以在缺血期为组织提供能量，而且可以在再灌注期抑制氧自由基的产生，因此对肠I/R具有治疗作用［7］。过氧化物岐化酶(SOD)是一种自由基清除剂，可以转化过氧化物为过氧化氢，并在过氧化氢酶的作用下生成水，因此过氧化物岐化酶和过氧化氢酶都可以减轻或防止肠缺血再灌注造成的组织损害。一些研究表明，某些能清除氢氧根离子的物质也具有防止或减轻肠缺血再灌注损伤的作用。马利等［8］应用羟自由基清除剂二甲基亚砜在休克后的肠复苏模型中观察到二甲基亚砜可以显著改善休克动物肠粘膜的损害程度，并降低肠源性感染的发生率。其他抗氧化剂如甘露醇、谷胱甘肽、维生素C、维生素E也对肠缺血再灌注具有保护性作用。丙酮酸是一种三碳化合物，作为氧自由基清除剂，可以与氧自由基反应生成水和二氧化碳，因此具有防止自由基损伤的作用。Cicalese等［9］在鼠的肠缺血再灌注损伤模型中，预先注入超生理浓度的丙酮酸在肠管中，发现可以明显减轻肠缺血再灌注后的粘膜损害和自由基的产生，证实了丙酮酸的抗氧自由基损伤的作用。最近有人发现了作为单分子氧清除剂的组氨酸，在肠缺血再灌注损伤中也具有保护肠粘膜的作用。

　　三、抗白细胞粘附疗法

　　自Romson等人最早发现白细胞参与缺血再灌注损伤以来，人们进行了大量的实验研究。Welbourn等［10］认为：白细胞可能是缺血再灌注损伤的中心环节，激活的白细胞粘附和聚集在缺血组织中引起组织的损害，如果缺血组织的面积很大，白细胞将聚集到肺部导致非心源性肺水肿，引起全身性损害；白细胞在组织中通过释放蛋白水解酶和氧自由基对组织造成损害。阻止白细胞的激活和趋化，以及阻止白细胞同内皮细胞的粘附可以减轻缺血再灌注组织的损害，因此是肠缺血再灌注损伤早期防治的关键之一。血小板激活因子(PAF)是一种强白细胞激活与趋化物。秦孝建等［11］应用PAF拮抗剂WEB2170在对大鼠烫伤后早期肠道细菌移位的观察中发现：WEB2170可以显著的减少肠道细菌移位。CD11-CD18是白细胞表面粘附分子，对白细胞和内皮细胞的相互粘附起作用，抗CD11-CD18单克隆抗体可以特异性的抑制白细胞和内皮细胞的粘附，从而对肠缺血再灌注损伤起保护作用。Guthier等人在大鼠的肠缺血再灌注模型中发现：外源性一氧化氮(NO)可以通过抑制内皮细胞表面的内皮粘附分子P-选择素来抑制白细胞和内皮细胞的相互粘附，从而减轻了肠缺血再灌注损伤；Lefer等［12］则进一步提出NO与过氧化物反应生成的ONOO离子，可以抑制P-选择素的表达，因此对缺血再灌注损伤有保护作用。非甾体类消炎镇痛剂双氯灭痛可以调节中性粒细胞粘附、聚集、趋化和吞噬，进而限制氧自由基的产生，因此在肠I/R中可以减轻肠管损害［13］。由于白细胞在缺血再灌注损伤中具有加重组织损害的作用，为探讨减少再灌注中的白细胞是否可以减轻肠缺血再灌注损伤，Turnage等［14］应用长春新碱减少再灌注血中的白细胞，观察到在休克后肠复苏的大鼠中能够减轻白细胞造成的血管收缩作用，恢复肠系膜上动脉的血流，对肠粘膜具有保护作用。但是马利等［8］应用多克隆粒细胞抗血清在休克后肠复苏的大鼠模型中发现：循环中粒细胞数量的减少可以明显加重肠粘膜的损害程度，增加肠源性感染的发生率。因此，对于通过减少粒细胞的方法来防治肠缺血再灌注损伤尚有待进一步的研究。近来，Alexande和Stoxadinovic等人发现，热休克蛋白72通过抑制白三烯B4，继而抑制白细胞的激活和趋化来防止肠缺血再灌注损伤。Bord等人认为r-羟基丁酸可以通过减少白细胞在微血管床的聚集来减轻肠缺血再灌注损伤。

　　四、提高机体免疫力疗法

　　肠缺血再灌注损伤中释放的大量细胞因子和炎性介质相互作用，可以引起机体的免疫功能失调。肠粘膜屏障的破坏，可以导致细菌和内毒素进入血液循环，引起肠源性感染。因此增加机体对肠缺血再灌注损伤的抵抗力，对防治肠缺血再灌注损伤具有重要意义。

　　Caty和姚咏明等［15］在实验中都发现：抗TNF-a抗体可以对由肠缺血再灌注引起的一系列病理损害提供防治作用。Holzheimer等［16］发现：长期足量应用己酮可可碱(PTX)，可以增加机体的抵抗力，提高烧伤大鼠的生存率。Inoue等［17］则发现了生长激素和胰岛素样生长因子可以抑制全身炎症反应和细胞因子而增加创伤动物的生存率。近年来的研究表明脂多糖和钙离子通道阻滞剂对缺血再灌注损伤也具有治疗作用。

　　总之，肠缺血再灌注损伤的防治目前还处于动物实验阶段，离临床应用尚有一段距离。随着对肠I/R病理生理机制的深入了解，其防治措施将趋于完善可行。

　　参考文献

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