急性呼吸窘迫综合征发病机制及诊治进展

　　急性呼吸窘迫综合征（ acute respiratory distress syndrome， aRDS），以前多称为成人型（ adult）呼吸窘迫综合征，是多种原因引起的急性呼吸衰竭，临床上以呼吸窘迫，顽固性低氧血症和非心源性肺水肿为特征。 aRDS不是一个独立的疾病。作为连续的病理过程，其早期阶段为急性肺损伤（ acute lung injury， aLI），重度的 aLI即 aRDS〔1〕。 aRDS晚期多诱发或合并多脏器功能障碍综合征（ multiple organ dysfunction syndrome， mODS），甚至多脏器功能衰竭（ multiple organ failure， mOF），病情凶险，预后恶劣，病死率高达50％～60％。现就其发病机制及诊断、治疗的若干进展做一简述。

　　1　发病机制

　　aRDS的发病机理仍不甚清楚。某些因素直接损伤肺泡－毛细血管膜（ aCM），导致 aLI，如高浓度氧等有害气体的吸入，首先损伤肺泡上皮细胞。误吸时， pH≤2的胃内容物对 aCM造成严重的化学性损伤；同时食物残渣和胃液本身还可堵塞和污染呼吸道，影响通气功能。弥漫性肺炎引起的急性呼衰，是否应归入 aRDS，尚有争论。现倾向于只要血气等有关生理指标达到标准，仍应考虑为 aRDS。

　　在 aRDS的发病中，更多的情况是原发疾患和诱因是远离肺脏的，却导致了 aLI。这一发病环节尚有许多关键问题值得深入探讨，现仅就若干热点问题做一介绍。

　　1.1全身炎症反应综合征与 aRDS

　　在 aRDS的发病中，致病因子作用于机体，可导致多种炎症细胞的激活和一系列炎症介质的释放，造成机体的损伤。但更重要的是它们可再激活炎症细胞，以“自分泌”或“旁分泌”的方式，释放更多的炎症介质或细胞因子，使机体的损伤信号进一步放大和加强。以白介素－1（ iL－1）为例，单核巨噬细胞，多核白细胞（ pMN）和血小板等释放的 iL－1，可作用于血管内皮细胞（ vEC），使之递次释放血小板激活因子（ pAF）、前列腺素（ pGs）、一氧化氮（ nO）和 iL－8，形成炎症瀑布。一方面这些介质可致 vEC收缩，细胞间裂隙形成；另一方面 iL－8等又可使 vEC大量表达粘附分子，吸引中性粒细胞与 vEC粘附，并通过细胞间裂隙向组织内浸润，进而释放氧自由基和蛋白水解酶等介质，导致机体损伤。

　　因此，目前认为 aRDS发病的关键是致病因子激活了细胞和体液因素，导致了体内过度或失控性炎症反应（ exagger-ated or uncontrolled inflam matory response）。这种炎症反应是全身性的，称为全身炎症反应综合征（ systemic inflammatory re-sponse syndrame， sIRS）。 aRDS只不过是这种全身炎症反应的一部分，故将 aRDS视为 sIRS在肺部的表现。

　　炎症是机体对各种损伤的生理反应，其最终目的是促进损伤的修复。在 aRDS、 sIRS时炎症为何失去控制？可能与炎症介质产生异常、代谢改变，以及机体的反应不当等因素有关，尚需深入研究。

　　1.2代偿性抗炎反应综合征与 aRDS

　　晚近发现，机体在创伤、感染和休克等引起的 sIRS的同时，也发生了代偿性抗炎反应，释放内源性抗炎介质以对抗炎症介质，有助于防止或减轻 sIRS引起的自身组织损伤。但若该反应过度，则成为代偿性抗炎反应综合征（ compensato-ry anti－ inflammatory response syndrome， cARS）。其后果包括两个方面：①使细胞因子由保护性作用转为损伤性作用，炎症过程失控，局部组织及远隔脏器均遭损伤，形成包括 aLI、 aRDS在内的 mODS。②使机体的免疫功能严重受抑，从而引发脓毒症，进一步诱发或加重 aLI、 aRDS或 mODS。

　　当然，如果内源性抗炎介质相对或绝对不足，则不能限制 sIRS的发展，对机体仍然不利。如何使抗炎反应适度，保持体内 sIRS／ cARS的动态平衡，亦需深入研究。

　　1.3肺巨噬细胞在 aLI中的始动作用

　　八十年代，多强调中性粒细胞在 aRDS发病中的作用，但临床发现，中性粒细胞严重低下时仍可发生 aRDS。还发现某些致病因子不通过中性粒细胞，即可直接导致 aLI。而巨噬细胞在 aRDS发病中的作用，近年来倍受重视。已发现 aRDS发病6～24h，肺巨噬细胞数量即迅速增加，且持续时间长。肺巨噬细胞亦来自骨髓的单核细胞，是肺的正常细胞成分，分为4型：①肺泡巨噬细胞（ aM），其数量为肺泡常驻细胞的80％；②肺间质巨噬细胞；③树突状细胞（ dendriticcell）；④肺血管内巨噬细胞（ pulmonary intravascular macrophage， pIM），近几年已先后在犬、猪、羊以及人类发现。有人估计人类的 pIM数量上可能超过 aM，因而在肺的防御、免疫以及 aRDS等发病中的作用更引人注意。有人认为，内毒素等刺激因子作用于机体，首先激活巨噬细胞，释放一系列前炎症细胞因子（ proinflam matory cytokines），包括 tNF， iL－1、6、8和 pAF等。这些前炎症细胞因子进而作用于 pMN、 vEC等效应细胞，产生 aLI。因此，肺巨噬细胞在 aLI的始动环节可能有重要作用。此外，肺巨噬细胞产生的细胞因子（如 iL－8），因不能被血清灭活，而在肺内不断蓄积，可能是 aLI病情持续发展的因素之一，值得注意。

　　1. 4　“二次打击”（ secondinsult）与 aRDS发病

　　近年来发现，机体在受到创伤、烧伤和大手术等“第一次打击”（ firstinsult）后，如并发脓毒症或不恰当复苏（第二次打击），此时因机体已被“第一次打击”“致敏”，可发生更为严重的损伤〔2〕。 mileski等的实验表明，兔失血性休克后，如到前炎症阶段方使其复苏，此时再以脂多糖（ lPS）输注，兔对 lPS作用的敏感性大为增加。“二次打击”学说的重要意义在于对临床 aRDS患者，不但要尽快除去原发损伤的打击，还要尽可能避免导致“二次打击”的诱因，以免病情进一步加重、恶化。

　　1.5炎症介质的诱导性释放与 aRDS发病

　　研究表明，炎症细胞在受到 lPS等的刺激后，可使有关酶和细胞因子的基因激活，从而表达和释放大量的炎症介质，造成机体损伤。现已明确，环氧合酶（ cOX）、一氧化氮合成酶（ nOS）和磷脂酶（ pLA）分别有两型，结构型（ constitutive）在生理情况下即有少量表达，为维持组织、细胞的正常功能所必需；诱导型（ inducible）则相反，静息细胞没有或很少表达，而一旦受到前炎症细胞因子等的刺激，表达急剧增加，成为过度释放的炎症介质的主要来源。研究还发现， iL－1、6、8和肿瘤坏死因子－α（ tNFα）等也存在诱导性释放机制。因此，深入研究这种诱导性释放的机理，并进行调控，对于阻断 aRDS时失控性炎症反应，可能有重要意义。

　　1.6肺脏在 sIRS中的易感性

　　肺脏是唯一接受全部心输出量的器官，首当其冲地受到循环中的炎性细胞及介质的损伤。肺巨噬细胞不但释放一系列损伤性炎症介质，更重要的还是肺局部趋化因子的主要来源，可招致中性粒细胞等在肺内聚集，造成损伤。肺有丰富的毛细血管网，肺 vEC在局部的炎症反应中起着积极、主动的作用。因此，在 sIRS中，肺脏是首位受累的靶器官。众多炎症细胞及因子对肺脏作用的结果，是 aCM通透性增加，通气／血流比值（ v／ q）失调和肺内分流增加，以及肺泡群萎陷。在病理上则表现为肺泡上皮及肺 vEC的不同程度损伤，间质及肺泡出血，水肿，透明膜形成，中性粒细胞肺内浸润，肺血管血栓形成，微肺不张及代偿性肺气肿等，在临床上则表现为急性呼吸困难或窘迫，以及顽固性低氧血症。

　　2诊断

　　自1967年 aRDS命名以来，国外学者曾先后提出若干个诊断标准，国内亦先后于1982年和1988年提出两个诊断标准。这些标准或宽或严，不尽一致，既不利于临床研究资料的对比和交流，也不利于治疗方法的客观评价。仅就 aRDS年发病率而言，美国为75／10万，英国则为4.5／10万，相差16倍以上。因此，美欧胸科及急症医学专家于1992年召开会议，提出了新的 aRDS、 aLI诊断标准〔1，3〕。这一标准目前已在欧美广泛应用，但在实践中也暴露出一些问题〔4〕。我国自1995年全国呼吸衰竭学术研讨会（重庆）以来，多次就这一问题在全国范围内酝酿、交流，特别是最近在全国 aRDS及急性呼衰学术会议（长春）上，又对此进行了热烈、深入的讨论。不少学者建议，在注意与国际接轨并结合中国国情的基础上，对美欧1992年的标准加以适当的修改，提出我国新的 aRDS诊断标准：①有相应的原发病或诱因，出现呼吸困难或窘迫；②急性起病；③氧合障碍，即不论 pEEP水平的高低， paO2／ fiO2＜26.7kPa（200mmHg， fiO2最好在呼吸机闭合环路中测定）。若 paO2／ fiO2＜40kPa（300mmHg），则考虑 aLI诊断；④ x线后前位胸片示双肺肺纹增多，边缘模糊，斑片状或大片密度增高影等间质性和肺泡性病变；⑤肺动脉楔嵌压≤2.4kPa（18mmHg），或无急性左心功能不全的临床证据。

　　这一标准的特点有：①较美欧1992年标准增加了原发病或诱因的限制，因而更具准确性。 moss1995年经236例前瞻性研究发现，上述新标准必须用于有高危诊断的患者，才有准确性〔5〕。 garber等1996年分析了83篇临床研究文献，发现最常引起 aRDS的原发病或诱因是：脓血症，多发伤，大量输液，胃内容物吸入，肺挫伤，重症肺炎和淹溺。② aLI和 aRDS诊断标准既有联系，又有区别。这不但体现了从 aLI到 aRDS是一个从轻到重的连续病理过程，而且避免了因标准过松，而把非 aRDS误诊为 aRDS。③氧合指数（ paO2／ fiO2）较动脉氧分压（ paO2）更能反映吸氧时呼吸功能的障碍，而且与肺内分流量有良好的相关性，计算简便。④排除 pEEP水平作为诊断条件。因 pEEP的提高，与氧合的改善并不相关；而机械通气是否应用，还受到医患本身及医疗资源因素等影响。⑤不强调肺毛细血管楔压（ pCWP）的测定，直接从临床角度即可将 aRDS与左心衰肺水肿相鉴别，既避免了患者有创检查的痛苦，又减少了血源性感染的危险。

　　应强调严密监测有常见 aRDS高危因素的患者，尤其是发病的24～48h内，多主张收进 iCU重点监护。动态监测动脉血气，计算氧合指数，仍是较早发现 aRDS的有效方法。近年来，随着 aRDS发病机理研究的深入，已发现一些新的实验室指标〔6〕，如 c5b～9， aCM通透性的测定，呼气乙烷等脂质过氧化代谢产物，Ⅶ因子相关抗原和乳酸脱氢酶－3等，但在用于临床 aRDS的早期诊断和预报之前，尚需解决敏感性和特异性的问题。尽管如此，由于 aRDS多发生于既往体健者，在有高危因素的情况下联合检测这些指标，对于 aRDS的尽早发现，仍有一定的临床应用价值。至于众多的细胞因子或炎症介质，由于测定方法未趋一致，正常值难以界定，还不能作为早期诊断依据。

　　aRDS的预后很差，但存活者的静息肺功能可恢复正常。影响 aRDS预后的因素有：①原发病的影响：脓毒症，持续低血压和骨髓移植等并发的 aRDS预后差；脂肪栓塞和心肺短路引起的 aRDS预后较好。②对治疗的反应：适当的通气支持后， paO2升高快，幅度大者，预后较好。③肺外器官衰竭的数目或速度，对 aRDS预后的影响。 knaus报道，任何三个脏器功能衰竭持续＞1周，病死率高达98％。关于肾功能和酸碱状态对预后的影响，有人发现， aRDS患者机械通气后，如果血 pH、 hCO－3和尿素氮基本正常者，病死率40％；若 pH＜7.40，血清 hCO－3＜20mmol／ l，血尿素氮＞23mmol／ l，病死率增加1倍。

　　3预防和治疗

　　3.1预防

　　强调积极防治感染。严重感染是 aRDS的首位高危因素，也是其高病死率的主要原因。 aRDS患者常并发院内感染，部位多在肺脏和腹腔，比较隐匿，加之原发病和 aRDS本身病情的影响，生前做出诊断的很少。因此，应仔细查找感染灶，严格无菌操作，尽可能减少留置导管，防止褥疮。呼吸机及吸痰管道应定期消毒。一旦发现临床感染征象，及时选用有效抗生素。必要时可预防性口服或口咽部局部应用非吸收性抗生素。避免长时间（＞15h）高浓度氧吸入和过量输血（液），尤其是库存已久的血。尽快纠正休克，使骨折复位、固定。防止误吸。大手术后和产科病人，有发生 aRDS可能，应注意监测。

　　3.2治疗

　　尚无特效的治疗方法。目前主要根据其病理生理改变和临床表现，采取针对性或支持性治疗措施。

　　3.2.1原发病的治疗

　　尽早除去导致 aRDS的原发病或诱因，当是 aRDS治疗的首要措施。特别强调感染的控制，休克的纠正，骨折的复位和伤口的清创等，详见预防部分。

　　3.2.2通气治疗

　　是纠正缺氧的主要措施。鼻塞（导管）和面罩吸氧多难奏效。当 fiO2＞0.50， paO2＜8.0kPa，动脉血氧饱和度＜90％时，应予机械通气。 pEEP是常用的模式。 pEEP能扩张萎陷的肺泡，纠正 v／ q比值失调，增加功能残气量和肺顺应性，有利于氧通过呼吸膜弥散。因此， pEEP能有效提高 paO2，改善动脉氧合，降低 fiO2。目前治疗 aRDS的呼吸模式几乎都与 pEEP联用，以改善通气效果。但 pEEP本身不能防治 aRDS，只是作为一种支持手段，延长患者的存活时间，为综合治疗赢得机会。使用 pEEP必须注意：①一般从0.3～0.5kPa（3～5cmH2O）开始，以后酌情增加，但最高不应超过2.0kPa（20cmH2O）。②峰吸气压（ pIP）不应太高，以免影响静脉回流及心功能，并减少气压伤的发生。③如 paO2达到10.7kPa（80mmHg）， saO2≥90％， fiO2≤0.4，且稳定12h以上者，可逐步降低 pEEP至停用。

　　近年来提出允许性高碳酸血症通气和液体通气。前者是基于高气道压的危害，采取低于常规潮气量（8～12ml／ kg）的小潮气量（4～7ml／ kg）通气，允许一定的二氧化碳潴留（ paCO28.0～10.7kPa）和呼吸性酸中毒（ pH7.25～7.30），因而可防止气压伤，避免肺损伤加重。但因酸中毒扩张脑血管，清醒患者多难耐受。目前以稍低的潮气量为临床所接受。

　　液体通气（ liquid ventilation， lV）是完全不同于传统机械通气的治疗手段。向气管内滴入全氟碳液（ perfluorocarbon， pFC，3ml／ kg），使之完全或部分代替空气进行呼吸。其机理可能是， pFC有较高的携氧和二氧化碳能力，是较理想的肺内气体交换媒介，而且能降低表现能力，改善 v／ q比值。晚近的临床实验表明，治疗后患者的平均肺泡－动脉氧分压差下降，肺顺应性上升，存活率（11／19，58％）改善。

　　改善气体交换的其它措施还有控制性辅助通气，反比通气，体外膜肺，静脉内气体交换等，确切疗效有待进一步临床评价。

　　3.2.3加强液体管理，维持组织氧合

　　液体管理是 aRDS治疗的重要环节。对于急性期患者，应保持较低的血管内容量，予以液体负平衡。故应控制补液量，以免肺循环流体静压增加。此期胶体液不宜使用，以免其通过渗透性增加的 aCM，在肺泡和间质积聚，加重肺水肿。但肺循环灌注压过低，又会影响心输出量，不利于组织氧合。一般认为，理想的补液量应使 pCWP维持在1.87～2.13kPa（14～16cmH2O）之间，有人提出应以末梢器官灌注的好坏为指标（如尿量、动脉血 pH和精神状态），来评估补液量。在血液动力学状态稳定的情况下，可酌用利尿剂以减轻肺水肿。为了更好地对 aRDS患者实施液体管理，必要时可放置 swan－ ganz导管，动态监测 pCWP。

　　3.2.4药物治疗，调控全身炎症反应，改善临床病情

　　针对 aRDS主要发病环节，进行药物治疗，以调控全身炎症反应，防止或减轻肺等脏器损伤，是目前研究的热点之一。如布洛芬及其它新型非固醇类抗炎药， n－乙酰半胱氨酸等抗氧化剂和蛋白酶抑制剂，以及针对炎症细胞及其介质和其些致病因子的免疫疗法，如抗内毒素单抗， iL－1受体拮抗剂（ iL－1ra）， tNFα及其受体拮抗剂等，其它还有己酮可可碱等，均尚需进一步临床研究评价。我们曾在大量动物试验的基础上，应用山莨菪碱治疗 aRDS患者，10～20mg，每6h静脉滴注1次，收到较好疗效。可能与解除小血管痉挛，改善 v／ q比值，以及保护溶酶体膜，减少其酶对组织的损伤等作用有关。宜尽早应用，病情改善后即应减量或停用，以免进一步扩张血管，加重 v／ q比值失调。

　　近年来用一氧化氮（ nO）吸入治疗 aRDS，已有成功的报道。 nO吸入可选择性地扩张有通气区域的肺血管，从而改善 v／ q比值，提高 paO2。 nO进入血循环后，迅速与血红蛋白结合而失活，因而对体循环没有影响。低于20ppm的 nO吸入是安全的，但长期吸入对机体的影响以及最终疗效等均尚待观察。

　　肺表面活性物质（ pS）替代治疗，在多种 aRDS动物模型和新生儿 rDS（ nRDS）已有不少成功的报道，近年有人尝试用于 aRDS治疗。用天然提取物（从支气管肺泡灌洗液或羊水提得），人工合成品或牛、猪的 pS滴入气道，或制成气溶胶应用，能短期改善肺顺应性，提高 paO2。尚存在过敏反应，来源困难及应用不便等难题。

　　肾上腺皮质激素有广泛的抗炎症，抗休克，抗毒素及减少毛细血管渗出等药理作用，早就应用于 aRDS治疗。但近年有人用大剂量甲基强的松龙（30mg· kg－1， q6h×4）对照实验表明，皮质激素既不能预防，也不能治愈 aRDS，反倒显著增加感染的发生率，14天的病死率也较安慰剂对照组高。但对脂肪栓塞综合征（ aRDS的代名词）患者，仍主张应用激素治疗，对误吸、呼吸道烧伤和有毒气体（含高浓度氧）吸入、脓毒性休克以及急性胰腺炎并发的 aRDS，亦主张应用激素治疗。在 aRDS病情后期，为防止广泛性肺纤维化，也可应用激素。

　　3.2.5维持重要脏器功能，减少 mOF的发生

　　aRDS患者因严重缺氧，合并感染以及不适当的通气治疗等，易合并心功能损害。因此，应强调控制感染和纠正缺氧。但同时要注意，任何纠正缺氧的措施都不能以损害心功能为代价。必要时可酌情选用血管紧张剂，或用血管扩张剂以减轻心脏后负荷。应用心肌营养药物。多巴酚丁胺能增加心肌收缩性和组织灌流，有助于维持有效的心功能。

　　在有效的通气支持情况下，呼吸衰竭已不是 aRDS的主要死因。但要注意通气并发症（如纵隔气肿和气胸）的发生。我们经尸检发现， aRDS时过量胸水有经胸膜引流的倾向。因此，必要时抽出胸水，有助于缓解呼吸困难。有机械通气时，定时加用间歇指令通气，吸出气道内分泌物，尽可能让患者变换体位，有助于防止肺不张的发生。

　　aRDS患者常可合并肾功能不全，且预后差。故应监测肾功能不全的早期征象，如尿量减少，体重增加以及血钠和红细胞压积下降等，以便及时采取相应措施。

　　对 aRDS患者，还可应用氢氧化铝凝胶和甲氰咪呱等防治消化道出血，低分子右旋糖酐和小剂量肝素等预防弥漫性血管内凝血的发生。

　　参考文献略