发热研究的新进展

　　发热是机体的一种复杂生理反应，其特征是细胞因子释放增多，产生热反应蛋白。现就机体发热的研究进展作一阐述。

　　一、致热性细胞因子 　　目前认为，白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、干扰素（INF）属致热性细胞因子。这4种细胞因子及其受体之间相互联系、相互影响。他们的分子均在17000～3000，正常人难以检测到。其分泌来源及广，且血浆半衰期很短，靶组织包括全身多种组织。细胞因子释放后可在全身体液中检测到，并发挥全身、局部的生物效应。致热细胞因子的中枢作用可能包括直接和间接作用，中枢调停点反过来影响致热细胞因子的释放。

　　当外源的病原（内毒素或病毒）侵犯机体后，可引起特定方式的致热因子释放，致热细胞因子之间相互调节，最后识别靶细胞受体，尤其是前下丘脑视前叶区的神经细胞，受体介导活化磷脂酶A，并以花生四烯酸为底物激活环氧化酶通路。一些细胞因子能直接使环氧化酶表达和花生四烯酸代谢增加，产生前列腺素（PGE）。PGE十分容易弥散透过血脑屏障，从而影响体温调节中枢神经元。研究还发现，外周神经能将外热信号传导至体温调节中枢。相反，机体还存在一种反馈调节机制，控制体温上升。当PGE作用于中枢引起发热时，同时也作用于外周向下调节致热细胞因子基因的表达；糖皮质激素也具有抑制致热细胞因子表达和磷脂酶A活性的作用。一些天然产物如精氢酸加压素、α黑素细胞刺激激素能在受体水平竞争抑制发热反应。

　　细胞因子TNF-α、IL-1可在发病初发挥关键作用，在发热过程中也有作用，巨噬细胞TNF-α表达有使体温至少升高2oC。

　　二、急性期反应　　机体发热时通常有急性期蛋白（APPs）产生。创伤、感染引起的机体主要反应就是发热和APPs合成。APPs不是发热的必要条件，机体可只发热而APPs不升高，也可只APPs升高而不发热。APPs分为两型：也可只APPs升高而不发热。APPs分为两型，Ⅰ型增高，Ⅱ型下降。Ⅰ型APPs包括血浆铜蓝蛋白、肝球蛋白、C-反应蛋白（CRP）和淀粉样蛋白A。Ⅱ型APPs种类较少，白蛋白是最主要的，运铁蛋白、甲状腺运输蛋白血浆浓度也有下降。大多数APPs受激素和细胞因子调节（转录和转录后水平进行），在肝内合成。其中IL-6发挥了重要作用，在不同临床情况下，IL-6水平与APPs水平相关。体内静脉注射IL-6可诱导APPs产生；多发性骨髓瘤、Castleman病、类风湿关节炎病人体内用IL-6单抗可抑制APPs产生；阻断鼠IL-6基因，能大大降低松脂油脓肿诱导鼠APPs、TNFα、IL-1β产生。但IL-6不是唯一重要的促进剂，如对不产生IL-6的小鼠用TNFα、IL-1β刺激，并不增加APPs产生，但用内毒素刺激可使IL-6血浓度增高。因而IL-6对APPs的刺激作用依赖炎症反应的特性。

　　也有研究表明，TNFα或IL-1β单抗能部分抑制急性期反应蛋白的产生，生理剂量糖皮质激素是APPs合成的必要物质，而外源性高剂量糖皮质激素则抑制APPs的产生。某些条件下，胰岛素、IL-4、IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）、α黑素细胞刺激激素也抑制APPs合成。这种抑制可能是直接或是间接的。如重组IL-4可在人体诱导循环IL-1Ra大量增高，而在体外可抑制IL-6诱导肝细胞产生APPs，拮抗单核细胞产生IL-6、TNFα和IL-1β。IL-10通过间接提高IL-1Ra产生而抑制APPs。

　　促进剂和抑制剂对各种APPs 具有不同的作用。在体外，IL-1、TNF增加Ⅰ型APPs ；IL-6促进Ⅱ型APPs，IL-6也协同IL-1和TNF诱导Ⅰ型APPs 。用内毒素刺激人Hep3B细胞，IL-1Ra可抑制CRP和淀粉样蛋白A的产生，对α1蛋白酶抑制剂产生和纤维蛋白原浓度均无影响。多临床检查测定CRP，但由此推导其他Ⅰ型APPs是不可能的。

　　发热与APPs是急性期反应的两个部分，但二者间是否相互诱导，一些实验认为无截然关联，但不能完全说明问题。在大鼠高热和颅内注射PGE可诱导APPs反应，肾上腺切除或α、β肾上腺素阻滞剂能抑制APPs反应，但对PEG诱导的发热没有影响。肾上腺素是IL-6产生的强刺激剂，可能在发热与APPs间发挥纽带作用。高热时通过提高循环肾上腺素浓度，诱导IL-6产生，从而介导I型APPs的增高。人体对发热的应激反应应该伴随APPs的产生，病人往往有I型APPs的增高，但有时病人的热度、APPs（往往测CRP）增高的程度与炎症程度不相吻合，由此也可印证发热和APPs产物在人体内的调节是不相依赖的。绝大多数的细胞性感染，APPs和发热同时产生，而病毒性疾病，即使有细菌感染重叠，APPs的增高幅度较低。在有些情况下，APPs的产生不伴随发热，如手术后2～3天CRP达高峰，第7天消退；不稳定性心绞痛发展到心肌梗死时，也有轻度CRP增高；慢性骨髓炎、椎间盘炎、假性关节炎、风温性关节炎、强直脊柱炎病人亦出现CRP轻度增高。CRP是风温活动的很好指标，糖皮质激素可直接抑制CRP产生，而环氧化酶抑制剂不会起抑制作用，除非病情有缓解。一些发热性的病毒和寄生虫感染，极少甚至没有APPs的产生，如旋毛虫病，但其原因尚无充分的解释，可能因IL-4活性引起。IL-4可抑制I型APPs产生。骨髓移植受者产生的排异反应可引起发热，但CRP水平不增高，IL-6浓度也不高，却常常有IgE增高，可能是IL-4活性所引起。系统性红斑狼疮病人即使急性恶化，CRP和纤维蛋白原水平也不太高，而IL-6浓度增高明显，外周血单个核细胞分泌IL-10浓度也明显增高。多发性肌炎、皮肌炎恶化时，病人血清CRP浓度也不增高，血清IL-1Ra、可溶性TNF-α受体浓度明显增高。

　　总之，许多因素影响发热和APPs合成，促进剂和拮抗剂在循环中的浓度非常重要，但其作用方式尚不清楚。尽管发热与APPs产物之间不相互依赖，但临床检测CRP仍有一定价值，如骨髂移植受者出现发热，CRP＞20mg/L时，提示机体有感染，而不是排异反应；系统性红斑狼疮病人无浆腹炎时，发热伴CRP＞60mg/L提示合并感染；类风湿关节炎病人CRP水平与活动呈相关，与疗效呈负相关；术后病人连续监测CRP有助于预示、诊断感染的并发症；监测CRP水平有助于判断脑膜炎、盆腔炎、肾盂肾炎治疗的疗效；连续检测CRP，其水平正常基本可排除感染性疾病；儿童脑膜炎病人CRP增高，提示细菌性感染而非病毒性感染。

　　三、致热性细胞因子的临床应用　　在主要的致热性细胞因子中，IFNs在临床主要应用于对病毒和肿瘤疾病的治疗。最初，IFNs引起的发热曾被误认为是产品不纯造成的，但重组IFNs在去除内毒素后仍引起发热。发热频率较高是初用IFN时的一个标志，数天后发热频率降低，机体产生耐受性。其体温特征是，IFNs应用时口表温度达380C～390C，继续使用5～6小时，体温持续约2小时，病人轻微怕冷和不舒服，很少引起寒战。IFN致热为剂量依赖性，但有个体差异。有趣的是，发热高峰时IL-1β和克隆刺激因子-G升高，而TNF产物下降。IFN不同亚型及其致热性有明显差异，IFN-α1致热的平均最高温度比IFN-α2低约IoC。应用IFN-α1的病人须用1300mg退热净，而应用IFN-α2则须用4875mg控制发热。IFN应用已近20年，治疗效应已逐步被认同，但其作用机制却远未弄清楚。

　　四、致热性细胞因子抑制及其临床应用

　　许多数据表明，IFN和IL-1在败血症休克的病理生理紊乱中发挥了作用。用内毒素激发炎症反应，发现实验动物IL-1Ra释放的数量超过IL-1约100倍，而在毒血症休克病人释放的IL-1Ra超过IL-1约7000倍。因此认为，IL-1Ra在炎症反应中发挥受体拮抗作用。临床1400例Ⅲ期试验结果未能证明IL-1Ra俄有治疗意义。相反，应用IL-1Ra时血清IL-1含量也有升高。降低TNF的作用有两个途径：1.用单抗中和内源性TNF活性；2.用可溶性受体降低TNF活性。但遗憾的是，在高剂量可溶性TNF受体临床Ⅱ期试验中，病死率高于对照组。动脉实验发现，用可溶性TNF受体输注革兰阴性杆菌感染大鼠，出现迟发性TNF释放增高，进一步加重了炎症反应。国外报道了2组开展抗TNF抗体治疗败血症休克的结果，其中一组971例没有明显提高生存率；另一组在监测IL-6水平时发现，IL-6高于1μg/L者的生存率提高了50%。

　　致热性细胞因子抑制剂的临床试验，出现相矛盾的结果。由于病人的复杂性，影响病人疗效的复合因素，进行良好的对照难度很大，导致结果不能说明问题，没有统计价值。