妊娠相关血浆蛋白A：一个与母体妊娠密切相关的血清指标

　　妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy associated plasma protein-A, PAPP-A）是近几年妇产科研究的一项新指标，可与其它指标一起诊断各类疾病。它是一种在妊娠期间母体血浆中逐渐增多的大分子糖蛋白的化合物，其分子量为8000kd，等电点PH4.4。它由两个二聚体聚合，每个二聚体又由两个单体通过二硫键相连接。免疫电泳发现，PAPP-A含唾液酸、葡萄糖、甘露糖和N-乙酰基α-D-半乳糖等。它与α-2巨球蛋白之间有许多相似之处。它在PH2和PH12时完全被破坏，在70℃时部分破坏。胰蛋白酶能部分破坏纯化的PAPP-A活性。以下就其临床作用加以综述。

　　一、孕早期筛查唐氏综合征

　　长期以来唐氏综合征（down’s syndrome,DS）的生化筛查都建立在妊娠中期PAPP-A最重要的作用就是与人绒毛膜促性腺激素（hCG）一起用于孕早期DS的筛查。Wald等[1]筛查了77例与DS有关的产妇，共筛查了七种指标，发现血清PAPP-A值在与DS有关的孕妇是正常孕妇的43%，而β-hCG是正常孕妇的1.79倍。他们认为用这两项指标综合母亲的年龄，可估计胎儿DS的危险性。Casals等[2]研究了19例DS的孕妇，他们进行了三项指标的测定：β-hCG、甲胎蛋白（AFP）和PAPP-A。通过比较分析，认为最好的检出率是PAPP-A和AFP，检出率分别为85%和82%，并支持PAPP-A可作为孕早期筛查DS的一个单项指标。Krantz等[3]用酶联免疫测定了22例DS的妇女和483例正常对照者血清的β-hCG和PAPP-A，其均值分别是正常对照值的2.09倍和40.5%；检出率为68.2%。他们发现22例中11例母亲的年龄都偏高（≥35岁），因此孕早期用游离β-hCG和PAPP-A结合母亲年龄筛查DS ，其作用相当于AFP和hCG的筛查或相当于孕中期AFP、hCG加雌激素的筛查。Forest等[4]也检查了10例DS的18例胎儿和160例正常人，发现游离β-hCG在DS是正常人均值的1.8倍；而PAPP-A明显降低，是正常人均值的51.0%。他们结论是：母血清游离β-hCG和PAPP-A可作为孕早期筛查DS的指标，可代替孕中期的筛查。其它一些学者的研究报道也证实了这一结论[5～8]。

　　另外，Wheeler等[9]的研究发现，滋养叶抗原水平PAPP-A和游离β-hCG在22三体妊娠早期的母血中浓度降低，此指标先于B超异常诊断出现。免疫组化的发现与这些指标的降低是一致的。

　　二、PAPP-A与胎儿生长的关系

　　Abbas等[10]测定了三组孕妇（分别为单胎妊娠组、双胎妊娠组和多胎妊娠组）血清SP1和PAPP-A的值。发现多胎孕妇产前血清中两种蛋白的浓度明显高于双胎孕妇，产后PAPP-A浓度仍明显高于双胎妊娠。一方面证实了PAPP-A主要是由胎盘、蜕膜产生的；另一方面提示多胎妊娠PAPP-A的值是升高的。Pedersen等[11]用放射免疫试验对93例8～14周单胎妊娠孕妇的血清进行人胎盘泌乳至少和PAPP-A的测定，并追踪了这些孕妇分娩胎儿的出生体重。发现母血清PAPP-A的水平与胎儿的出生体重呈正相关；PAPP-A的水平越高，胎儿生长越好；而且高水平的人胎盘泌乳素和PAPP-A预示胎盘成熟度好且即将分娩，可能由于胎儿生长良好。Johnson等[12]测定了60例妊娠5～13周的妇女血清hCG、SP1和PAPP-A的值，追踪至分娩，发现8例早产的孕妇PAPP-A的值比52例足月产的孕妇明显降低（P=0.0001～0.028）；而且根据性别和孕龄核对出生体重后，发现早产与生长迟缓无关；而早产及低出生体重可能与孕早期胎盘的发育和功能受损有关。

　　Sorensen等[13]研究了240例妊娠19周以内的正常孕妇，发现PAPP-A以及其他几种胎盘蛋白，如：胎盘泌乳素（HPL）、hCG、妊娠特异性B1-糖蛋白（SP-1）与胎盘生长及胎盘功能密切相关。

　　三、对其他疾病的诊断价值

　　（一）异位妊娠 Sinosich等[14]测定了16例被诊断为宫外孕的妇女血清的PAPP-A和孕酮，发现77.8%的人PAPP-A是高的，87.5%的人孕酮是高的，这两项指标对宫外孕的诊断意义较大。Johnson等[15]证实，PAPP-A在异位妊娠比单胎妊娠低，而且其他胎盘蛋白也降低，说明异位妊娠滋养叶功能是降低的。

　　（二）妊娠高血压 已有研究证明，母体舒张压高时，PAPP-A水平亦高，可作为诊断妊娠高血压的一项指标。而且在妊娠高血压综合征，当其它蛋白尚未受影响时，PAPP-A的母血浓度已开始升高。Oxvig等[16，17]研究发现，在妊娠过程中，PAPP-A与嗜伊红细胞基础蛋白形成物（proform of eosinophil major basic protein,proMBP）以二硫键结合形成复合物。他们研制了抗PAPP-AproMBP复合物的单克隆抗体（mAb），并建立了一种用mAb识别PAPP-A亚单位的放射免疫法。值得注意的是，在整个妊娠过程中，血清proMBP的水平大大超过了PAPP-A。用proMBP特异性mAb经层析分离出两种复合物：一种是proMBP与血管紧张素原（angiotensinogen）以二硫键2:2结合的复合物，另一种是proMBP、血管紧张素原和补体C3dg以2:2:2结合的复合物。ProMBP在妊娠期间以这三种复合物的形式存在，并出现这些复合蛋白的特异性交叉反应，是妊娠高血压病生理的重要因素。他们用原位杂交法将MBPmRNA定位于胎盘X细胞。

　　（三）滋养叶细胞肿瘤的监测 很多报道已证实，在滋养叶细胞肿瘤患者的血清中PAPP-A的水平极低，可作为诊断和治疗的辅助指标。

　　四、实验室检测

　　目前应用比较多的是酶联免疫吸附试验（ELISA）。Bersinger等[18]发明了一种ELISA方法，在孕早期筛查母血清中的PAPP-A，以诊断DS，证明ELISA试剂比较稳定。

　　1996年Qin等[19]发明了一种时间变化免疫荧光测定试验（time resolved immunofluorometric assay,TrIFMA），其敏感性＜3.9mIU/L，可用于大面积筛查DS。1997年Qin等[20]利用此法测定了两种单克隆抗体，同时测定PAPP-A和游离β-hCG亚单位获得成功。

　　总之，PAPP-A与很多临床疾病有关，有些问题尚待进一步研究探讨。

参考文献

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