卵巢早衰的病理

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　　卵巢早衰（Premature Overy Failure，POF）系多种病因所致的卵巢功能衰竭，发生于40岁以下的妇女。临床表现为继发性或原发性闭经，以血清中雌二醇（E2）水平下降和促性腺激素水平上升为特征，并伴有不同程度的一系列低雌激素症状如：阵热多汗、面部潮红、性欲低下等[1,2]。据统计POF的发病率在闭经者中约2％～10％，在一般人群中约1％～3％。迄今为止该病病因和发病机理尚不清楚，故尚无有效的防治方法。Coulan等报道卵巢内卵泡形成数目的减少及已形成的卵母细胞闭锁过程加速是卵泡过早耗竭的原因。这种卵母细胞耗竭过程的加速可能与不同的原因有关。多数学者认为最常见的原因是自身免疫功能异常，其次为染色体或其它遗传因素，腮腺炎并发卵巢炎，物理因素和肿瘤化疗药物的使用等也可诱发POF。有学者认为POF患者的临床和病理变化并非绝对不可逆，可表现为阶段性和间歇性，但这样的病例并不多见。有人将POF分为无卵泡型和有卵泡型两类，前者指经典的POF，后者的原因有自身免疫性卵巢衰竭，卵巢对促性腺激素不敏感综合征及17-α羟化酶缺乏症等。但有些学者认为有无卵泡不能说明病因，只是检查的时间不同。因为POF患者的卵泡消耗速度快，最终都将成为无卵泡型。多数活检的卵巢组织都不含卵泡，约6％～15％有典型的原始卵泡或初级卵泡，很少见到次级卵泡，而从未见成熟卵泡。本文就近年来POF病理学方面的研究进展作如下综述。

　　1.　物理化学因素

　　POF发病的物理化学因素包括：放射线照射、化学药物和可能的感染因素。放射线照射可破坏卵巢，导致暂时的或永久的闭经。但Madsen[3]认为化疗妇女发生POF的危险很低。POF发生的可能性与可逆性和照射剂量、患者年龄、敏感性有明显相关关系，一般年龄较轻者抵抗射线损害的能力较强[1]。由于放射线而致严重损伤的卵巢，显示丧失原始卵泡和发育卵泡，间质纤维化和玻璃样变，血管硬化以及门细胞储留等。

　　化疗药物不论是单独用药抑或联合用药，常常能导致卵巢功能衰竭。目前尚不能肯定化疗引起的卵巢衰竭是否与剂量有关，但与年龄有关已被确认。年轻患者有保留正常月经的可能性，但数年后仍有发生POF的危险。一些学者认为化学物质引起的POF65％～70％是可以恢复的。Blumenfeld[4]研究表明在鼠和猴中使用促性腺激素释放激素（GnRH-α）可抑制化疗导致的卵泡破坏，从而阻止POF的发生。组织学表现卵巢内卵泡丢失，有大量停止发育的原始卵泡，包膜增厚，间质纤维化[5]。

　　卵巢有明显抵抗感染的能力，但有5％幼女腮腺炎患者可致卵巢炎而最终成为POF[5]。有些盆腔感染如：严重的结核性、淋菌性或化脓性盆腔炎也可以引起POF。治愈的腮腺炎性卵巢炎病人的组织学检查示卵巢萎缩和纤维化，且丧失其卵泡正常结构。

　　2.　遗传因素

　　POF中约10％家族中有相同疾病患者，细胞遗传学的研究证实，某些POF妇女存在在核型异常，如45XO、47XXX。并且已证明在X染色体上有一个维持卵巢正常功能的特殊位点-Q26，如该位点缺失则有可能导致POF的发生[1]。染色体异常在原发性POF比继发性POF多见。表现型为女性的单体性XO者，在青春期前常失去全部卵子。而约3％的非嵌合体病人仍保留足够卵子，但最近将出现过早绝经，过早绝经前有一短暂的正常性腺活动[10]。

　　3.　代谢因素

　　目前已证实半乳糖血症与POF发病有关，患半乳糖血症的妇女POF的发病率很高，主要由于①半乳糖在体内堆积，直接损害了卵母细胞；②它的代谢产物对卵巢实质的损害；③由于含有半乳糖的促性腺激素分子生物活性的改变而导致卵母细胞的过早耗竭[1]。患者同时伴有智力障碍、白内障、肝脾大及肾功能异常。Fraser等报道两个患半乳糖血症和POF的姊妹，卵巢活检发现妹妹为卵巢对抗性综合征，姐姐为缺少卵泡，这一报道表明卵泡抵抗阶段先于卵泡缺失。在这些病人的卵巢病理研究中发现皮质内充满纤维组织，卵泡极为罕见或缺失。

　　粘多糖病与POF的关系也有报道，可能是毒性物质在卵巢内聚集使卵泡结构破坏，卵泡缺失[5]。睑裂狭小患者易发生月经不规则及高促性腺激素POF。Jones报道对两例此类病人行卵巢活检，一例为卵巢抵抗性综合征另一例卵巢内缺失卵泡。

　　4.　自身免疫性POF

　　目前，多数学者认为，POF最常见的病因是自身免疫功能异常[6]。关于自身免疫功能异常的依据为①约20％～22％的POF患者伴有其它器官的自身免疫性疾病[7]，从而构成多发性内分泌器官功能衰竭，最常见者为甲状腺疾病[8,9]。Hoek[2]认为与肾上腺免疫性和/或Addison病有关的POF确系自身免疫性疾病；②抗卵巢抗体（AOA）的检测，AOA的发生率因不同的检测方法而不同，用直接免疫莹光法检测人卵巢，在Addison's病中AOA检出率为35％～51％，若患者为Addison's合并POF，则检出率为100％。但AOA的特异性是值得怀疑的[10]。Mariand等对27例POF研究证实，大部分的POF患者血清中有AOA出现，且指出卵母细胞和颗粒细胞是抗体的特殊抗原。Betterle[17]等报道约30％的POF患者合并自身免疫性疾病，另有12％的POF患者虽无自身免疫性病的临床表现，但血中可检出抗肾上腺抗体和抗甲状腺抗体；③卵巢活检可见原始或初级卵泡周围有淋巴细胞浸润[12]，Grasso等认为卵泡闭锁的正常过程是由干扰素-γ（Interferon-gamma，IFN-γ）触发的，IFN-γ系一激活的T淋巴细胞的产物，由卵巢剩余的巨噬细胞和颗粒细胞分泌。IFN刺激颗粒细胞主要组织相容性复合体Ⅱ（MHCⅡ）类抗原的表达，而MHCⅡ类抗原与自身免疫发生有关，当颗粒细胞表达MHCⅡ类抗原时，则可能刺激自身免疫应答，导致卵泡破坏，当卵巢内所有卵泡都破坏后，则发生卵巢衰竭。Charles认为由于自身免疫性卵巢炎所致的卵巢变化很可能是囊性增大而不是缩小和萎缩，他认为该卵巢的病理变化为，在发育卵泡与闭锁卵泡中以及黄体囊肿中有淋巴细胞和浆细胞浸润。单核细胞在卵泡成熟过程中浸润，浸润细胞由多细胞系浆细胞、B细胞、T细胞、巨噬细胞及NK细胞组成。早期自身免疫性卵巢炎的病理改变主要发生在生长卵泡及其周围，光镜下，以单核-巨噬细胞、浆细胞浸润为主，病情发展时间越长，细胞浸润越严重，生长卵泡和黄体数目减少，闭锁卵泡增多，颗粒细胞变薄伴有血管扩张、充血，间质水肿，病变严重程度与抗卵巢抗体的滴度呈正相关[5,8]。

　　5.　特发性POF

　　无任何明显原因的POF称为特发性POF[6]。这是一种染色体正常、无腮腺炎病史、缺少抗卵巢抗体、无物理化学损害病史及其它代谢病过程的高促性腺激素，无卵泡型的POF。特发性POF可能是由于原始生殖细胞缺乏或由于正常卵巢生殖细胞的耗损加速而致。特发性POF的卵巢通常较小，组织学检查发现卵巢皮质的间质细胞过多且缺乏卵泡结构，闭锁卵泡和白体可能存在。有学者对52例特发性POF行腹腔镜观察，82.6％为双侧卵巢萎缩或条索状改变，17.4％为单侧或双侧的小卵巢或正常卵巢，萎缩或条索状卵巢可能无卵泡存在。

　　6.　卵巢不敏感综合征

　　卵巢不敏感综合征（Insensitive Ovarian Syndrome，IOS）或卵巢对抗性综合征（Resistant ovarian Syndrome，ROS）指原发性闭经或30岁以前继发性闭经的妇女，表现为内源性促性腺激素水平升高，卵泡内有正常卵泡存在，但对大剂量外源性促性腺激素刺激呈低反应。此病较POF少见，约占高促性腺素闭经患者的11％～20％[13]。其最大的特点之一为卵巢内有大量的始基卵泡，大多显示未发育和不成熟，无淋巴细胞和浆细胞浸润，有些卵泡显示灶状或弥漫性玻璃样变。电镜下观察卵母细胞、透明带及卵泡膜细胞均有正常的超微结构[14]。有些继发闭经者中有排卵瘢痕。这些均为与POF的主要鉴别点。其可能的发病机理为：由于某些原因使体内产生对抗自体卵巢颗粒细胞上促性腺激素受体位点的抗体，或卵巢内FSH受体蛋白不足可能使受体的生物活性发生变化，致卵巢对促性腺素的敏感性降低，从而使卵泡处于休止状态，不能发育成熟，E2分泌减少，而使内源性促性腺激素升高。ROS是相对的，而不是绝对的，有些病人经过治疗可恢复卵巢功能。

　　关于卵巢活检，Portuneolo首先提出，①卵巢活检有无初级卵泡存在是诊断POF的重要之点，能反应POF的本质；②可排除多囊卵巢（PCOS）以及性腺发育不良和卵巢其它的破坏性变化；③可获得直接的组织病理学依据，确定组织中有多少存活的卵泡，并可观察到卵泡和原始卵泡的形态及其比例；④得到一些免疫学参数。为分析POF的病因和指导合理的治疗提供依据。但缺点为卵巢活检的结果不能代表全部卵巢的状态，在4×3×2cm大小的卵巢表面不足0.15％的表面积来寻找卵泡，显然不够准确。有人主张行剖腹探查卵巢楔行切除行病理检查，但创伤大病人难以接受。且手术和麻醉有一定的危险，并可能增加盆腔损伤、粘连和感染机会。Rebar报道对9例患者每日测定血清E2水平，提示有卵泡存在，治疗后获得妊娠的7例中，3例曾经作卵巢活检，均未发现卵泡。因此卵巢活检未发现卵泡并不能说明患者的卵巢中不存在卵泡，只能说明卵母细胞数量较少。卵泡数量的多少还与闭经时间长短有关，时间越长，有卵泡的可能性越小。卵巢活检不应列为诊断POF的常规方法，但对有潜在可逆性的POF活检有明显的诊断价值。对有些生育要求迫切而诊断尚不明确以及可疑自身免疫性POF者，可选择适当病例进行活检，判断卵泡是否耗竭，有无妊娠可能以及卵泡周围有无免疫学改变，以决定采取相应的治疗方案。

主要参考文献

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