功能性下丘脑闭经

　　功能性下丘脑闭经（Functional hypothalamic Amenorrhea,FHA）是除外下丘脑、垂体器质性病变，由于促性腺激素功能不足而导致性腺功能低落的闭经，以循环中低促性腺激素水平及低雌激素水平为特征，是临床上较常见的一类闭经。多发生于年轻妇女，大约15%的继发闭经属FHA。除影响患者生殖功能外，还可因长期缺乏雌激素而出现骨密度下降、骨折及心血在管疾病增加等严重后果。由于其病因复杂、发病机理不清，至今仍无有效的治疗方法。现就其相关发病机制综述如下。

　　1．H-P-A轴与FHA

　　众多研究已明确下丘脑-垂体-肾上腺（H-P-A）轴的功能紊乱可影响性腺功能。各种应激可能激活H-P-A轴的活动。使下丘脑水平促进肾上腺皮质激素释放激素（CRF）分泌增加，一方面引起促肾上腺皮质激素（ACTH）及皮质醇水平增高；另一方面促进脑垂体β-内啡肽（β-EP）的分泌而抑制促性腺激素释放激素（GnRH）释放导至FHA。目前CRF已被公认能损害生殖轴的功能，其主要抑制GnRH的脉阔冲分泌频率，从而使促黄体生存素（LH）水平下降[1]。Biller等对10名FHA患者研究发现；FHA患者的平均基础皮质醇水平明显高于正常妇女（P=0.003），且夜间较明显。而Sub对FHA患者血皮质醇激素24h的监测显示，比正常妇女卵泡期明显增高，且于日间尤为显著。二者的结论是FHA患者的皮质激素水平明显增高，而糖皮质激素能反馈性的抑制垂体LH及卵巢雌、孕激素的分泌，并降低靶器官对雌激素的反应[2]。此外另有学者研究发现大量糖皮质激素还可抑制GnRH诱导的LH释放而致妇女不排卵，给正常妇女注射CRF，血促进激素（GnH）水平下降，动物实验有同样的结果，这些作用部位均在下丘脑，因为CRF不能阻止GnRH诱导的LH或卵泡刺激等（FSH）的分泌。上述研究表明：H-P-A轴的活动在FHA发病中起重要作用。

　　2．内源性阿片肽类与FHA的关系

　　β-EP为内源性阿片肽（EOP）的一种，其神经元起源于弓状核，已发现GnRH神经元胞浆内除 gnRH颗粒外，细胞壁周围还存在有β-EP颗粒。β-EP颗粒积极参与去甲肾上腺素和5羟色胺对GnRH的分泌调节作用，现已公认存在一个调节GnRH分泌的阿片肽-儿茶酚胺相互作用系统。众所周知月经周期的中枢位于下丘脑基底中央的弓状核，此区也是GnRH的产生部位，受许多神经递质的影响，该区周期性的活动也由它们调节，EOP即是这样的物质，它们广泛地分布于机体内，参与机体许多的功能调节，如调节卵巢功能等，故有学者认为EOP的分泌失调是FHA的原因之一。

　　目前有关EOP抑制GnRH的报道较多，曾有一些学者认为EOP对 gnRH释放起持续性抑制作用，进而抑制LH分泌。Ferin也报道在灵长类，含有EOP的细胞位于下丘脑的特定部位，该区域富含GnRH和多巴胺，由此区释放的β-EP受性甾体激素的影响，最大量的释放只有在雌孕激素存在时才出现。Wildt等的研究也发现在下丘脑弓状核有高浓度的阿片肽类物质，给月经正常的妇女阿片肽可使GnRH的分泌减少，而给阿片肽受体拮抗剂纳洛酮（NAL）则可增加GnRH脉冲释放的频率及振幅，他们的研究还表明停用NAL后，又出现低雌二醇（E2）及低GnRH，因而支持FHA患者由于内源性阿片肽活性增强而致下丘脑GnRH分泌减少这一论点。Sir等给继发性FHA者服用NAL50mg/d共26天，同时通过B超及LH、FSH、E2及孕激素（P）测定来动态监测卵泡的成熟，结果发现有单个优势卵泡成熟的排卵周期，停用NAL后GnRH及E2再度下降到治疗前水平，闭经再次发生，说明NAL可能是治疗FHA的有效药物。Sumioki在研究β-EP调节GnH分泌时发现，短暂的血浆β-EP降低恰恰先于LH峰，证实了β-EP在GnH峰开始前可能产生强有力的抑制作用，而它的抑制作用消失可能触发GnH峰，并提示有可能在FHA发病中β-EP和GnH的正常释放机制被破坏。但Harber[3]等认为，正常月经周期的妇女，β-EP无周期性的变化。另有些学者认为阿片肽受体拮抗剂能恢复FHA及神经性厌食症的GnH分泌及卵巢功能，但却表明仅在有性甾体激素存在时EOP才调节GnH的分泌，而FHA的特征是性甾体激素减少或缺乏，EOP的中枢抑制作用下降，用NAL不能刺激GnH的分泌，故不支持EOP在FHA发病中的作用。Couzinet等对9例继发性FHA欲生育者进行治疗，所有这些患者治疗前E2及FSH、LH均明显低于正常，泌乳素（PRL）和睾酮（T）正常。第一周期使用E22mg bid共28天，后14天加P200mg/d；第二周期用NAL50mg bid，从上周期第22天开始服用至E2+P撤血后24天；第三周期用GNRH-α脉冲治疗，每次脉冲10ug,共90分钟；第四周期用NAL50mg bid，从GnRH-α脉冲治疗第22天开始服用至撤血后24天。结果发现FHA患者，在外源性E2+P使用后NAL不能刺激GnH的分泌，即使在GnRH-α脉冲治疗后也是如此，因此得出结论：在内源性卵巢甾体激素存在时NAL并不能维持GnH的活动。虽然大多学者均认为内源性阿片肽可能是GnRH神经活动中枢抑制素之一。但Couziet、Krause和Manieri的研究结果相一致，不支持内源性阿片肽在FHA中的作用，他们的研究发现NAL解除继发闭经妇女β-EP的抑制作用并不比安慰剂有效。Berga等认为虽然过多内源性阿片肽活动和增强的多巴胺能提高紧张性，在GnRH脉冲释放减少的发生中起重要作用，但它们对其它的垂体激素如ACTH、生长激素（GH）、促甲状腺素（TSH）及RPL的分泌调节同样起重要的作用，而这些激素对FHA垂体激素释放的下丘脑调节也有一定影响。总之，FHA的垂体内分泌动力学改变和神经内分泌机制目前尚不清楚，有可能在下丘脑中枢神经调节垂体激素中有重迭现象，进一步的深入研究有待进行。

　　3．营养状况、精神心理因素及体育运动与FHA

　　精神紧张、过度的体育锻炼和沉重的心理压力均可使大脑皮质及丘脑的神经介质（儿茶酚胺、去肾上腺素、5羟色胺等）分泌异常，从而引起下丘脑GnRH的分泌异常，导至H-P-A轴及下丘脑-垂体-卵巢（H-P-O）轴的功能紊乱而致闭经。但这些因素改变GnRH分泌的机制不清，阿片肽及多巴胺系统可能是与压力有关的闭经调节物。H-P-A轴的活动在由压力或失重所致的闭经中起重要作用。

　　近来，Laughlin[4]等研究认为，营养的缺乏和内分泌代谢障碍对精神因素型FHA的发生和发展起重要作用。Warren[5]等对18例FHA患者和36例正常对照妇女进行研究发现，尽管两组年龄和身高均相似，但对照组体重比患病组晚接近理想体重（P＜0.05）。虽然患病组否认有饮食障碍，但结果表明其FHA发生率显著高于对照组（P＜0.001）。这些患者虽然他们的每日热卡摄入量与对照组相同，但脂肪摄取量少（P＜0.001），纤维摄取量多。Casanuera为了了解神经性厌食低促性腺激素及低性腺素水平的损伤机制，而对10名急性期患者进行了研究，他们给患者NAL2mg/h静脉注射共4h，结果显示NAL不能增加LH及FSH的水平和脉冲频率，提示EOP和神经性厌食的低性腺素水平无关，可能的解释是这些病人的低雌激素环境将掩盖阿片肽的活动。对此，目前尚无定论。有待进一步研究。

　　FHA中以精神性闭经最多见[6，7]。来自体内外的各种刺激，通过大脑神经内分泌系统的多种渠道，直接或间接地干扰H-P-O轴功能的正常运转而致闭经。Gandar[6]和Kiningham[8]认为，FHA最常见的病因是心理压力、精神紧张和体重减轻，FHA与LH脉频率减少和皮质醇水平升高有关，并认为FHA有效的治疗方法为用NAL和GnRH-α脉冲治疗。Facchinetti[9]对67例体重正常的FHA患者进行研究证实，有心理障碍、精神压力的闭经者，LH脉冲频率及振幅均低于正常妇女（P=0.07；p=0.04）。两组的血浆E2、FSH、闭经时间及BMI（Body mass Index）均无差别，指出精神心理因素明显与下丘脑活动有关。Latikainen认为紧张状态下，下丘脑的CRF和β-EP增加抑制GnH、催产素和血管加压素的分泌，从而导致闭经。

　　Constantin[10]在对游泳运动员的月经状戊进行调查时发现，她们的初潮比正常对照组延迟（P＜0.005），82%的游泳运动员在初潮后有月经不规则，而正常对照为40%（P＜0.005），最后指出，各种类型运动员的闭经类型不同，与激素水平、体重和体型有关。Russell在研究体力活动影响月经周期的机制时发现，紧张剧烈运动的运动员血清LH、PRL和17-β雌二醇减少，而2-羟雌酮水平升高。这些研究结果表明，无排卵周期与运动量和2-羟雌酮水平增加有关，可能由于运动使儿茶酚胺及β-EP增加，而在下丘脑垂体水平抑制LH的释放。近期的研究认为[11]与运动有关的月经规（ERMI）或闭经，主要是由于雌、孕激素的负反馈不足，或是由于通过α-氨基丁酸、CRF、胰鸟素样生长因子-I（IGF-I）调节的局部阿片肽和儿茶酚胺的失衡所至；另一研究则认为ERMI可能是由于随着甾体激素的变化，造成脑内去甲肾上腺素的增加，从而干扰正常的GnH释放。总之紧张的锻炼及精神压力能增加血浆β-EP及CRF浓度，从而导致LH分泌的改变。而CRF不但可抑制GnRH的释放，且可使β-EP水平增加，进一步抑制GnRH，造成闭经。

　　4．多巴胺系统FHA

　　中枢神经递质通过调控腺垂体的分泌，在实现机体的神经内分泌统一中起着重要作用。多巴胺（DA）是一种中枢神经递质，其神经元在正中隆起处与垂体门脉有密切联系，这一解剖特点至关重要。目前DA调节GnH的机理尚不十分清楚。有研究发现多巴胺神经元内有雌二醇堆积，由此推测DA对GnH分泌有调节作用。运动实验发现，雌性大鼠排卵前，即LH高峰前，下丘脑DA含量迅速下降。给大鼠脑室注射DA受体拮抗剂，有学者报道能刺激LH释放，而另有研究认为对LH无影响。Mendesz[12]对14例FHA（9例精神闭经、5例神经性厌食）与9例正常月经卵泡早期病人为对照研究，给受试者静脉注射10mg灭吐灵（DA受体拮抗剂），测定LH和FSH，结果所有的FSH均无反应，5例精神性闭经者LH脉冲释放增加，5例神经性厌食和对照组LH无反应，由此认为FHA病人GnRH脉冲频率的减少归因于多巴胺活性的增加。Berga的研究也证实了上述结论。DA抑制FHA患者GnRH的分泌机制尚不清楚。可能的解释是：DA紧张性增加，激活阿片肽对GnRH的抑制。支持的证据有：①多巴胺可刺激β-EP从下丘脑分泌；②吗啡可阻止GnRH脉冲的发生；③在电镜下可看到阿片肽与GnRH神经元之间直接的抑制突触；④灭吐灵能明显的增加FHA患者循环中ACTH和皮质醇浓度[13]。FHA妇女LH脉冲频率减慢和DA受体阻滞剂使LH脉冲频率选择性增加的可能解释是压力通过CRF的作用，直接或间接地激活了潜在DA能和阿片肽能对GnRH脉冲系统的抑制。

　　5．其它因素与FHA

　　测定24小时的血GH水平，发现FHA患者的GH增高主要发生在夜间，未见它体重减轻或闭经期限有相关性。FHA患者血清中IGF-I降低，其降低的水平与体重减轻的程度有明显的负相关，故FHA患者GH的上升为IGF-I下降的负反馈的结果，提示FHA患者GH、IGF-I的反馈功能基本正常。Genazzani[14]对28例由于体重缺失引起的FHA和20例健康妇女为对照进行研究，结果显示：基础的血浆IGF-I水平及BMI在FHA中比对照低，BMI和IGF-I与E2，LH与IGF-I间无相关性。提示：闭经与BMI的下降改变了GnRH诱导的GH在FHA的反应有关。支持GH和IGF-I在与失重有关的FHA中对GnRH的降调节作用。生长抑素（SS）是一种下丘脑抑制素，能通过抑制垂体对GnRH的敏感性，而降低LH的分泌，有学者认为SS可能与FHA的发病有一定关系，目前尚无定化，有待进一步的研究。

　　综上所述，功能性下丘脑性闭经，是由于H-P-O轴功能障碍所致，是由多种神经内分泌功能紊乱所引起的。有许多临床报道不一致，表明由于病情的进展、持续时间的长短、个体差异、以及其它尚未阐明的多渠道影响神经内分泌系统变化因素的广泛性和复杂性，许多工作尚有待进一步研究。

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