休克的病理、分类和学说的进展

　　一、休克的病理状态

　　1.心收缩力降低心输出量是每搏量与心率的乘积，每搏量则由心脏前负荷、心收缩力和后负荷所决定。在循环血流量减少性休克时前负荷降低，心输出量减少，如体克迁延，则冠脉灌注减少，心收缩力因心肌缺血而受到抑制，泵功能失调，心输出量降低。在过敏性休克时，心肌本身由于抗原抗体反应而成为靶器官，因心收缩力的抑制和低心输出量致休克全面恶化。在烧伤中由于介质向血中释放心收缩力也受到抑制。

　　于败血症性休克时，在心输出量增加的高动力型中也可见到心肌抑制，引起左、右室驱出率减低和心脏扩张。此时即使给与输液负荷，心输出量的增加也很有限。Parrillo等的研究显示，在败血症性休克患者的血液中可出现引起心肌抑制的物质，即细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6）的相乘作用。

　　Finkel等提出“STITCH，即S（败血症）、T（外伤）、I（缺血）、T（心脏移植排斥反应）、C（心肌炎）、H（充血性心力衰竭）综合征”的概念，认为其共同特征是全身性炎症反应、心肌抑制（可逆性）和儿茶酚胺反应性低下。这不仅存在于败血症性休克时，还有心收缩力被抑制的病理状态，这就表明细胞因子为其扳机。

　　2.循环血量减少 循环血量减少可因为出血引起血管内容量减少所致，但细胞外液（间质液）也减少。面对出血，间质液水可向血管骨移动，Ht也逐渐降低。在烧伤时血管通透性亢进，水分向间质液移动，也呈现循环血量减少倾向。

　　在循环血量减少的出血时，可见交感神经紧张和外周血管收缩，以保持血压的正常。根据心率增块、尿量减少，手足皮肤发冷、苍白、出汗和意识模糊等临床症状早期输液，并参考输液导致的全身症状改善的程度调节输液量。

　　输液可选择电解质或胶溶液，目前尚难确定两者孰优孰劣。在电解质溶液方面，日本使用乳酸林格氏液和醋酸林格氏液，欧美则正在试用高张盐水（7.5%）。这些液体可望有增加血浆容量、改善心脏功能和扩张外周血管的效果，作为院前输液和外伤、烧伤及出血时的输液而使用。据说这种高张盐水的特点是保持T细胞功能，对免疫功能有良好影响。在外伤患者中使用可减少ARDS和败血症的发生。这些特点令人很感兴趣。

　　3.血流分布异常在休克时，如心输出量减少，是可见脑、心肌血流得以维持，而肌肉、内脏血流减少的不均匀等分配。这对于内环境稳定虽很重要，但为此作出牺牲的脏器则会受到由血流减少和缺血造成的损害。因内脏在休克进血流减少明显，且肠壁绒毛部对缺血、缺氧敏感，故不能行使屏障作用，以致肠内细菌遂通过肠壁向血内移行，而进展为内毒素血症（细菌移行）。

　　门脉血流减少作为休克的病理状态有重要意义，而消化管粘膜pH测定对发现此种内脏缺氧有所帮助，已在临床中应用。虽肝脏血流为门脉血流和肝动脉血流之和，但肝动脉血流增加代偿门脉血流减低的机制是肝动脉缓冲反应（HABR），但在内毒素休克时这一反应则难以发挥作用，肝血流的维持就成为问题。。

　　4.微小、/关系正常人供氧量为1000ml/分，氧耗量（）为250ml/分，但在休克时不能维持正常而成为供氧依赖性水平，是这两类休克的一个侧面；在败血症性休克时如未能因心输出量的增加而达到正常以上的水平，则也不能维持正常。这是由于重要脏器血流分布减少并出现血流量超过正常的脏器之故。在微循环中也可因分流增加而不能维持有效脏器血流。其机制还有血管与组织之间因水贮留而屏障作用增大，以致氧的移行不能进行，进行因线粒体功能减低使氧耗受到抑制。

　　5.缺血、再灌注损伤 组织陷入缺血就是休克，此后就开始再灌注。不仅在出血性休克和心源性休克，在心肌缺血和肠动脉闭塞等休克以外，也可见到这种损害。此时起不良作用的是活性氧类物质（ROS），因血管内皮缺血，ATP转化为次黄嘌呤，而在再灌注时则产生和H2O2，这些物质对组织有损伤作用。正常时流向的

　　电子流在1%以下，缺血和再灌注时则显著增加。减少缺氧（氧债）和缩短低灌注时间是此类损伤对策的第一步。

　　6.细胞因子网络 在全身炎症反应综合症（SIRS）中起主要作用者是ROS以外的因素。在细菌感染和外伤引起的炎症反应中，局部可出现单核细胞、巨噬细胞分泌TNF、IL-1等细胞因子和C3、C5等补体。细胞因子担负机体信息传递任务，白细胞（中性粒细胞）接受此信息而被激活，遂聚集于炎症部位并与血管内皮发生反应。

　　血管内皮及炎症反应的场所，对后述的肾上腺髓质素（adrenomodullin）和内皮素等肽类的产生也有重要作用。白细胞开始在血管内皮上滚动，血管壁和白细胞两方面都通过细胞因子而表达粘附因子，在两种粘附因子的相互作用下细胞附着于血管内皮，然后通过血管壁间隙向外游走。通过白细胞所含的酶和产生的ROS激起机体防御作用，对组织也有损伤作用。

　　细胞因子介血流分布到全身，引起全身炎症反应，形成SIRS，并出现高细胞因子血症。此时白细胞一旦被启动（priming）后再受到休克等侵袭，就会更大量释放细胞因子，加重休克的进展（二次打击学说）。

　　NO由iNOS在细胞因子刺激下亦大量产生，与ROS、细胞因子同时发挥作用，促进休克进展，并形成休克与缺血共同进展的类型。

　　二、最近的休克学说

　　1.休克与NO 在机体内NO生理活性物质，内皮源性血管扩张因子（EDRF）即为此物。NO通过L-精氨酸→NO途径产生，目前已知在休克的病理生理中有NO通过种种机制参与作用。在休克中NO之所以引人注目，是因为它与循环调节和机体防御有关。前者如血管扩张和对血管平滑肌增生、白细胞粘附、血小板凝集等的抑制作用；后者如对巨噬细胞、心肌和神经细胞的影响等，有时对机体有利，有时则不利。

　　与NO合成有关的NO合成酶有3种，每一同功酶由不同的基因编码。eNOS存在于血管内皮细胞，bNOS存在于神经细胞，iNOS存在于巨噬细胞，分别通过L-精氨酸→NO途径产生。NO激活可溶性鸟苷酸环化酶而产生cGMP(血管平滑肌)，这就是血管扩张的机制。

　　eNOS、bNOS作为所在细胞的组成成分而存在并发挥生理功能调节作用，称为结构型NOS。休克时eNOS起血管扩张、抑制血小板凝集和防止白细胞粘附作用。iNOS（诱导型）在生理状态下不存在，而是在内毒素、TNF、IL-1等细胞因子的刺激下表达（巨噬细胞）；但iNOS在心肌细胞、血管平滑肌等部位也有表达，对自分泌、旁分泌作用引起不良影响。

　　eNOS因血流速度（切变应力）增加、乙酰胆碱及肝激肽的作用而增加，在以增加NO作为治疗手段的肺动脉高压症中，从NO吸入和通过硝普钠、硝酸甘油等扩张血管开始，给与L-精氨酸产生的NOS、NO基因转移、给与NO增量物质等目前也都在考虑之中。

　　TNF则可抑制eNOS表达，使eNOS减低，血流减少，使休克加重。

　　通过iNOS而产生的NO因Ca2+非依赖性，可在细胞因子刺激下大量产生。在这种NO产生中的一个有趣发现是iNOS基因表达被抑制。大量NO引起巨噬细胞和心肌功能减低。由于血管异常扩张，妨碍了血流向重要脏器集中。在心肌中NO向线粒扩散，减少ATP产生，而抑制心肌收缩力。在出血性休克中也发现，肠管和肝脏是休克时产生NO的部位。因此，抑制由iNOS产生NO的对策也在研讨之中，其手段有选择性iNOS抑制剂，NO清除剂和抑制iNOS基因表达等。抑制iNOS，选择性增加eNOS以保持重要脏器血流的靶基因疗法也在考虑之中。

　　2.休克与超氧亚硝酸 在NO产生同时还见到有活性氧产生量增加，可能也是损害机体的重要机制。在休克时NO与氧自由基因时产生，并由两者生成ONOO-（超氧亚硝酸基），后者有强氧化作用。作用是引起细胞核的DNA单锭破坏，并以此为扳机激活聚ADP-核糖合成酶（PARS）。此酶可推进无效代谢，使细胞内ATP、NAD枯竭，将细胞推向死亡。

　　在由iNOS诱导产生NO更早的时候就由eNOS产生NO，并开始生成ONOO-。在出血性休克早期、eNO增加而iNOS尚无变化之时，就导致PARS产生，这在休克的病理中应当引起注意。

　　3.肾上腺髓质素（adrenomodullin,AM）的意义 为北村等自人嗜铬细胞瘤中发现的新的降压肽，是依发现部位将其命名为肾上腺髓质素。曾认为AM是由肾上腺产生分泌到血液中而形成，但已发现在肺、肾、心脏、消化管、血管等广泛部位都有可与肾上腺相匹敌的AM基因表达。

　　血液中的AM，可能其分泌源并非肾上腺髓质，而是多种组织生成和分泌。特别是血管内皮和平滑肌，前者的AM基因表达为肾上腺的20倍，后者为肾上腺的4倍，AM的分泌量与内皮素相当。因血管内皮细胞和平滑细胞存在AM受体，故认为AM以自分泌和旁分泌方式发挥扩张血管作用。

　　在内皮细胞和平滑肌细胞可见到AM的扩张作用。在平滑肌中通过AM受体增加cAMP的产生，在内皮细胞同样使cAMP受体增多，还能增高Ca2+浓度，激活eNOS使NO产生增多。NO激活平滑肌的鸟苷酸环化酶，通过cGMP增高引起血管扩张。在AM的血管扩张中部分也由于NO所致，所以AM在休克中的意义引人注目。

　　在对AM前体的分析中，发现在AM生成的同时还生成在体内具有降压作用的肽—前肾上腺髓质素N-终端20肽（PAMP）。该肽可抑制交感神经末梢分泌去甲肾上腺素而引起降压。血管内皮和平滑肌细胞的AM基因表达增加可由LPS、TNF、IL-1等内毒素休克时的介质而诱导。

　　AM在健康成人血液中以数fmol/ml的浓度存在，在高血压、心衰、休克患者可见其增高。在败血症性休克中AM浓度显著增高，心输出量与AM浓度呈正相关，而与外周血管阻力呈负相关。

　　本研究室的小野等对各部位血管、心脏、消化管和中枢神经的AM基因表达进行了广泛研究。确认AM基因并不局限于血管系统，在其他脏器中也见增多，认为AM可能不仅有血管调节功能，而且对机体有多方面病理生理功能。如同NO一样，AM的产生和AM基因的表达可由TNF和IL-1引起，但NO本身与AM的相互作用关系尚有待阐明。已发现AM有抑制平滑肌细胞增生和游走作用，对内皮细胞有抗细胞凋亡作用等等，认为对血管系统有保护作用。

　　4.热休克应答 对机体给与侵袭时可见细胞水平的应答，这是机体维持内环境稳定的适应反应。在施以热侵袭之后，若再度暴露于高热时就会产生耐受性，由此进行研究发现，此种热休克应答是细胞对热刺激在体内诱导热休克蛋白（HSP）的现象。这种对机体的侵袭不仅限于热，缺血、再灌注、氧化应激、感染、重金属（在动物实验模型中为砷）也可诱导。

　　对此种HSP以HSP70家族为中心进行研究发现，其作用是在细胞内重新引起mRNA转录，增加其产生量，再通过转译而合成蛋白质。这种新生蛋白质通过折叠形成高级结构而发挥生理功能，而HSP对这种折叠有帮助，因而被称为“分子服务员”，为机能蛋白的构筑所必需。

　　HSP可分为结构型和诱导型，结构型在平时就产生并发挥其功能，而在应激（如热）作用下发生蛋白变性的进行再生和处理者则为诱导型。作为HSP的一种的血氧合酶（hemooxygenase），有HO-1（诱导型）和HO-2（结构型）之分。

　　热休克因子（heat shock factor）被激活发生热休克应答，而转录因子NF-κB则出现抑制。细胞因子等通过转录因子NF-κB的亢进发挥生理活性，细胞质的NF-κB则向核内移动，激活mRNA。IκB-α对NF-κB的抑制发挥作用，与HSP70的增加共同引起NF-κB减低，抑制细胞凋亡。作为休克，特别是败血症性休克的治疗方法而使用细胞因子等介质拮抗剂和抗体的效果尚未必得到确认，而有关这些介质的基因表达抑制的研究倒是引起人们的注目。

　　将热休克应激导入临床治疗尚需时日，但Buchman等已经提出，对于发热不仅要进行解热，还要将其领会为作为热休克应答的机体反应。实际上，热休克应答与急性期应答并非在细胞内同时出现。HSP应答优先单独出现，如不见其基因表达，则内环境稳定将发生破绽，出现急性期蛋白生成基因的表达，并向多脏器功能衰竭移行。

　　在热休克应激首先发生而内毒素应激继之发生之时，虽可增高对内毒素的抵抗性，而内毒素休克在先再加上热休克时，则发生的细胞凋亡而致细胞死亡，这就说明应激发生的时点在某些情况下可成为决定性因素。应激是对机体起启动的作用（二次打击学说），还是起到预处理（HSP）作用情况还是有所不同的。

　　岡田和夫：日本医事新报 No3879:2,1998年8月29