Barrett食管及食管腺癌发病机制研究进展

　　摘要食管腺癌发生率的增长速度居各种癌肿的第二位，目前认为 barrett食管是食管腺癌的一种癌前病变，本文就 barrett食管和食管腺癌的关系及食管腺癌的发病机制研究进展作一综述。

　　关键词： barrett食管 食管腺癌 发病机制

　　barrett食管（ bE）是食管下段正常复层鳞状上皮化生为柱状腺上皮。慢性胃食管反流病人中约10%合并此病。一些研究表明，约占10%的 bE病人合并有食管腺癌（ eAC）[1]。在美国，与 bE相关的 eAC发病率已居胃肠恶性肿瘤的前5位[2]。诊断时大部分患者已经成为进展期 eAC，5年生存率小于5%，若早期发现并积极治疗可使 eAC的5年生存率提高到25%[3,4]。本文就 bE与 eAC的关系及 eAC发病机制的研究进展作一简要综述。

　　1 barrett食管与食管腺癌的关系

　　EAC发病率的增长速度在各种癌肿中居第二位[5]，其病因和发病机制尚不明确，目前认为 bE食管是 eAC的一种癌前病变。

　　以往多认为 bE的发病机制是先天性发育异常所致，目前认为， bE是慢性胃或十二指肠内容物或两者共同反流入远端食管的结果。 winters等[6]进行的多中心研究表明，3年间所有因上消化道症状行上消化道内镜检查的14898例病人中（其中不包括已明确诊断为胃及食管癌的病人），内镜证实251人（1.7%）有食管 barrett化生和（或）食管炎，对其食管粘膜活检显示， barrett化生占111例（44.2%）。有上消化道症状行内镜检查者中， bE的发生率为7.4‰，其中男性发病率为10.1‰,女性为3.9‰(P＜0.001＝。在以胃食管反流症状烧心为主诉的病人中，BE的发生率为80‰（67/836），而其他上消化道不适主诉者中则为3.2‰（44/14062，P＜0.0001＝，说明胃食管反流症状与Barrett食管密切相关。 goldstein[12]的研究表明，十二指肠食管反流在 bE的发生中起着重要作用。 cortesini等[7]认为酸和胆汁的共同反流比单有酸或十二指肠液反流更易导致 bE。

　　1952年， morson和 belcher曾经描述 bE和 eAC的关系[8]，自此，大量的临床研究显示， bE先于 eAC发生，支持由 bE到粘膜不典型增生、原位癌、最后发展为浸润性腺癌的病理过程[6,9,10]。 hamilton[11]研究了14例 bE合并有不典型增生的食管粘膜内镜活检标本，其中6例为高度不典型增生，5例随后施行了食管切除术。切除的食管标本3例合并有浸润性腺癌，1例合并高度不典型增生，其余8例合并中度或低度不典型增生的 barrett食管，经随访未发现癌变，提示 barrett食管合并高度不典型增生发生腺癌的机率较高，为浸润性腺癌的先兆。 hamilton同时研究了发生于 bE的浸润性腺癌食管切除标本43例，结果发现，84%的癌变区域有高度不典型增生，92%的高度不典型增生区域有癌变发生。

　　Goldstein等[12]建立了大鼠的食管十二指肠吻合动物模型，结果显示：手术以后产生了 barrett化生。实验大鼠补充铁剂，30周后 eAC的发生率高达73%，实验大鼠 eAC的发病机制在许多方面同人类 eAC的发病机制相似，实验大鼠中所有的 bE粘膜上皮均为化生的杯状细胞和柱状细胞，并有不完整的刷状缘，几乎所有的 bE均位于食管底部并与十二指肠粘膜相连，并在一段时间后常发生不典型增生，所有发生于 bE的癌组织均为分化良好、分泌粘蛋白的腺癌，并且大部分 eAC发生于不典型增生区域。说明十二指肠食管反流是引起 bE的重要因素，并且与人类由 bE至 bE伴有不典型增生，再到 eAC的发展顺序相吻合。

　　2食管腺癌的发病机制

　　早期发现 eAC，甚至在肿瘤发生之前就检测出基因型的改变可大大提高 eAC患者的治疗效果及5年生存率。

　　2.1染色体17p和5q等位基因的缺失

　　17p和5q的等位基因缺失参与许多实体瘤的发生过程。染色体17p含有抑癌基因 p53，在许多肿瘤中发现了 p53的缺失或突变[13,14]。染色体5q含有紧密联系的基因： aPC（ adenomatosis polyposis coli）和 mCC（ mutated in colorectal cancers），在结肠癌中发生5q等位基因缺失先于17p等位基因[15]。 blount等[16]对食管高度不典型增生或腺癌或两者均有的组织标本共29例通过 dNA含量流式细胞仪分析，发现21例（72%）具有2倍或多于2倍染色体非整倍体变化，其中14例显示17p和5q多形性，通过 pCR方法分析这14例标本中染色体17p和5q与 p53基因和 aPC基因相关的基因序列，结果显示14例中有7例全部非整倍体细胞均有17p的等位基因缺失，但仅有部分5q等位基因缺失。其余7例病人中，非整倍体细胞发现17p的等位基因缺失，或17p和5q的等位基因一起缺失。通过对食管腺癌的活体标本连续研究，发现非整倍体细胞100%有17p等位基因的缺失，而仅有58%的5q等位基因缺失。食管高度不典型增生组织中非整倍体细胞93%有17p等位基因缺失，43%有5q等位基因缺失。从而推论，在 bE到不典型增生，再到 eAC的过程中，17p等位基因的缺失总是先于5q等位基因的缺失，恰好与结肠癌的顺序相反。

　　2.2 p53基因突变

　　有证据表明，在 barrett食管中，17p的等位基因缺失片段内包含编码 p53蛋白的 p53抑癌基因， blount证实38个有17p等位基因缺失的非整倍体细胞中至少有26个细胞包含 p53基因的缺失[16]。 schneider等[17]证实了 bE中抑癌基因 p53的突变，并进行了多机构的联合研究以确定 p53突变作为癌变标志的重要性。他们研究了98例病人，48例 bE病人有化生或不典型增生，但经平均2.2年的随访，未有恶变证据，被划分为单纯化生无不典型增生32例，低度不典型增生的13例，高度不典型增生的3例；另外50例为在 bE基础上发生 eAC，分别取活检经染色体单链形态多形性分析探查有染色体突变，然后经脱氧核苷酸排序进一步证实。结果表明，单纯 bE无不典型增生病人或低度不典型增生病人均无基因突变，3例高度不典型增生病人中1例发生 p53基因突变。50例在 bE基础上发生的 eAC中，23例有 p53基因突变，其中16例仅发生于肿瘤细胞上，4例发生于肿瘤细胞和 bE上皮细胞，3例仅发生于 bE上皮细胞。98例病人中共8例 p53突变仅发生于 bE上皮细胞，其中1例未合并 eAC，另外7例均合并 eAC，提示 p53基因突变在 eAC的发生上有直接的作用，亦提示这种突变也可能是基因不稳定的一个标志。突变主要见于外显子5、7和8，鸟嘌呤转换为腺嘌呤是最常见的改变。可见， p53基因突变可能成为 bE处于癌变高危状态的监测指标之一。

　　2.3 APC基因突变

　　Blount等[16]已证实， eAC患者5q等位基因的缺失包含有 aPC基因。 aPC基因的改变已在结肠、胃和食管肿瘤中发现，以往对结肠癌 aPC基因的改变研究较多[18]。

　　Zhuang等[19]研究了从 bE到 eAC不同组织学类型的 aPC基因改变。选择了10例 eAC病人，每1例分别从5个部位取标本，即：正常食管粘膜、远离不典型增生部位的化生粘膜、邻近不典型增生部位化生粘膜、不典型增生组织及腺癌组织，然后分析其 aPC基因改变情况。结果5例 bE合并不典型增生及浸润腺癌者有 aPC基因位点的等位基因缺失，在这5例病人中，腺癌细胞和不典型增生组织全部探查到 aPC基因位点的等位基因缺失，所有远离不典型增生的 bE组织及正常粘膜均未发现 aPC基因位点等位基因的缺失。表明一个组织区域的基因型改变先于 eAC病理组织学表现改变，而组织的化生及增生先于基因型的改变。

　　2.4 p16基因失活

　　据报道，在人类肿瘤中 p16失活率仅次于 p53基因。 p16是位于9p21上的重要肿瘤抑制基因， p16失活可以由突变引起，但是在许多有9p21等位基因缺失的原发性肿瘤中（包括 eAC）， p16突变或缺失较少见[20,21]。

　　Goldstein等[22]对 p16的失活机制作了研究，发现21例 barrett食管腺癌病人中19例有9p21等位基因的缺失（90%），其中仅5例（26%）伴有 p16的基因突变，但是在14例有9p21等位基因缺失而无 p16突变的病人中有8例（57%）发现了 p16启动子过度甲基化，即21例 eAC中8例有 p16启动子的过度甲基化，提示 p16甲基化伴有9p21等位基因的缺失是 eAC患者中 p16失活的一种常见机制。14例有9p21等位基因缺失的患者中尚有6例即无 p16突变亦无 p16启动子甲基化，提示9p21基因位点上有第二个肿瘤抑制基因或有因技术限制未能探测到的 p16突变或缺失。

　　3结语

　　BE与 eAC的关系密切， bE是 eAC的癌前病变，高度不典型增生是 eAC的高危因素，在出现不典型增生或 eAC之前早期发现 bE的基因型改变，有助于我们评价 bE的预后和制定治疗策略。

　　参考文献

　　1 harvey JC et al. J Surg Oncol,1990;45(3):162～163

　　2 blot WJ et al. JAMA, 1991;265(10):287～289

　　3 li H et al. Surg Gynecol Obstet,1992;175(2):167～172

　　4 streitz JM Jr et al. Ann Surg,1991;213(2):122～125

　　5 zhuang ZP et al, Cancer Res,1996;56(9):1961～1964

　　6 winters C et al. Int J Cancer,1991;48(3)364～368

　　7 cortesini C et al. Ann Ital Chir,1995;66(5):625～628

　　8 morson BC et al.Br J Cancer,1952;6(2):127～130

　　9 thompson JJ et al. Hum Pathol,1983;14(1):42～61

　　10 sarr MG et al. Am J Surg,1985;149(1):187～193

　　11 hamilton SR et al.Am J Clin Pathol,1987;87(3):301～312

　　12 goldstein SR et al. Carcinogenesis,1997;18(11);2265～2270

　　13 levine AJ et al. Nature,1991;251(6326):453～456

　　14 hollstein M et al, Science,1991;253(5015):49～53

　　15 vogelstein B et al. N Engl J Med,1988;319(9):525～532

　　16 blount PL et al, Proc Natl Acad Sci USA,1993;90(8):3221～3225

　　17 schneider PM et al. J Thorac Cardiovasc Surg,1996;111(2):323～333

　　18 boynton RF et al. Proc Natl Acad Sci USA,1992;89(8):3385～3388

　　19 zhuang ZB et al. Cancer Res,1996;56(9):1961～1964

　　20 cairns P et al. Science,1994;265(5170):415～417

　　21 zhou X et al. Oncogene,1994;9(12):3737～3741

　　22 goldstein SR et al. Carcinogenesis,1997;18(11):2265～2270