急性胰腺炎肺损伤的发病机制与防治进展

　　急性肺损伤为急性胰腺炎（AP）尤其是急性重症胰腺炎（ASP）常见的并发症，与死亡率显著相关。本文就AP肺损伤的发病机制及防治作一简要综述。

　　1　中性粒细胞与急性胰腺炎肺损伤

　　近年来的许多研究表明，AP肺损伤与肺组织内大量中性粒细胞积聚、活化，产生大量的促炎因子有关。Jen等[1]应用99mTc标记的白细胞对AP中性粒细胞的分布进行了研究，发现ASP时肺组织内的中性粒细胞明显增多。Bhatia等[2]以无胆碱而乙疏氨酸充足的饮食（CDE）所诱导的雌性幼鼠胰腺炎为模型，应用抗中性粒细胞血清清除循环中的中性粒细胞，结果发现经上述处理的动物不仅胰腺炎的严重程度明显减轻，而且还完全防止了肺损伤的发生。上述结果提示，AP时活化的中性粒细胞在介导肺损伤中起关健作用。

　　中性粒细胞与内皮细胞粘附是炎症反应的最初现象，是其进一步移行入肺组织的基础，也是中性粒细胞引起内皮细胞、肺组织损伤的关键。中性粒细胞表面的粘附分子CD11b/CD18与内皮细胞相应的配体细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的结全在中性粒细胞-内皮细胞粘附中起关健作用。有学者用大鼠急性出血坏死性胰腺炎模型（AHNP）研究了ICAM-1在肺组织中的表达情况以及与中性粒细胞在肺内聚集的关系。结果发现，ICAM-1在肺组织中的表达随急性出血坏死性胰腺炎模型制作后时间的延长而逐渐增强，并与中性粒细胞在肺组织中聚集呈显著正相关，提示ICAM-1介导中性粒细胞浸润至肺组织造成急性肺损伤。Inoue等[3]发现，应用抗中性粒细胞多克隆抗体及CD18单抗均能阻断中性粒细胞的粘附功能，阻断ASP肺损伤的发生，间接证明了中性粒细胞在急性肺损伤中的作用。

　　中性粒细胞可通过以下机制积聚到肺组织中:发生ASP时循环血液中IL-6、TNF-α等细胞因子水平增高。这些细胞因子一方面激活肺血管内皮细胞，使之表面选择素家族与免疫球蛋白超家族，即ICAM-1、ICAM-2、E-选择素、P-选择素，活化内皮细胞表达的E-选择素、P选择素与中性粒细胞表达的L-选择素相互作用，促使中性粒细胞产生滚动效应；另一方面激活中性粒细胞表面的整合素受体，使淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）在中性粒细胞表面表达增加。这样中性粒细胞上的整合素受体与其配体——内皮细胞表面的ICAM-1相互作用，导致中性粒细胞迅速粘附到内皮细胞上，并随血流冲击移至肺组织。

　　发生AP时，肺内浸润的中性粒细胞被激活，释放出许多有害物质，其中比较重要的各种氧化剂（如超氧阴离子、H2O2、OH-）、各种蛋白分解酶（如弹性酶、组织蛋白酸），它们均具有破坏肺组织的作用。

　　目前，对中性粒细胞超氧阴离子的研究报道较多。有研究表明，ICAM-1过度表达与氧应激发生的部位相同，证明氧自由基是由中性粒细胞产生的[4]。Inoue等[5]为了进一步揭示来源于中性粒细胞的超氧阴离子在AP肺损伤中的作用，首先测定了从正常小鼠血液中分离到的中性粒细胞产生O2-的能力，然后测定子从AP小鼠血液、腹腔及支气管肺泡灌洗液中分离到的中性粒细胞产生O2-的能力。结果显示，在正常小鼠只有LFA-1的抗体能减少O2-的生成，但发生AP时LFA-1和ICAM-1抗体均能减少O2-的生成。同时组织学研究表明，与对照组相比，经LFA-1和ICAM-1抗体处理的动物肺中聚集的中性粒细胞明显减少，肺损伤显著减轻。上述研究结果表明，中性粒细胞产生的超氧阴离子对肺组织产生毒性作用。

　　活化的中性粒细胞所释放的弹性蛋白酶在AP肺损伤中也起着重要作用。Yamano等[6]利用脂多糖（LPS）和雨蛙素诱导伴有多器官功能衰竭（MOF）的AP动物模型，发现应用中性粒细胞弹力蛋白酶抑制剂可抑制包括肺、肝、肾在内的器官衰竭，降低死亡率。研究结果显示，来源于中性粒细胞的弹性蛋白酶在AP肺损伤中发挥重要作用。此外，中性粒细胞活化后可释放磷脂酶A2（PLA2），磷脂类物质在PLA2的作用下生成花生四烯酸（AA），AA经过脂加氧酶和环加氧酶两条途径催化生成一系列代谢产物，如血栓素A2（TXA2）、前列腺素（PGI2）和丙二醛（MDA）等代谢产物，引起肺循环中微血栓形成，肺血管阻力增加，血管通透性增加，造成肺间质水肿，促发急性肺损伤。

　　众所周知，中性粒细胞寿命很短，通过细胞凋亡而被清除。Watson等[7]研究发现，活化的中性粒细胞在跨内皮细胞移行至组织的过程中其凋亡被延迟，功能活性也延长，这对组织的炎症反应是不利的。可能的AP肺损伤时，不仅有肺组织中中性粒细胞数量增多，而且还存在细胞调亡的抑制。

　　此外，有报道中性粒细胞的大量积聚与ASP肠损伤有关[8]，与其他器官损伤的关系未见报道。

　　2　炎症介质与急性胰腺炎肺损伤

　　发生AP时，由于胰腺腺泡组细胞内的消化酶被激活而产生自身消化，胰腺实质的损坏可导致高细胞因子血症，进一步活化中性粒细胞并使它们释放蛋白水解酶和各种氧化剂而损伤包括肺在内的重要器官[9]。由此可见，细胞因子在AP肺损伤中起一定的作用。

　　在临床和实验中发现，发生AP时白介素-8（IL-8）升高，并且其浓度与AP的临床过程呈正相关，提示IL-8与ASP的全身并发症有关[10]。IL-8通过多种机制引起肺损伤:IL-8使中性粒细胞多形改变、促进其脱颗粒、激活产生“呼吸爆发”及释放溶酶体酶和过氧化氢等。另外，IL-8还能增强中性粒细胞表面CD11b/CD18整合素异源二聚体与血管内皮细胞表面ICAM-1的表达，从而增强中性粒细胞在血管内附壁及向炎症部位移行。最近，Leuenroth等[11]发现，IL-8不仅促进中性粒细胞在炎症部位的聚集，而且还抑制它的凋亡，这种作用是通过抑制Fas-FasL的相互作用来实现的。Osman等[12]用经胰导管内逆行注射5%鹅脱氧胆酸盐并结扎胰管的方法制备AP模型。20只兔子分为两组:治疗组在诱导AP前30分钟注射抗IL-8单克隆抗体（WS-4），对照组注射生理盐水。结果显示，治疗组血清IL-8和肿瘤坏死因子-α(TNF-α）水平在诱导AP后3～6小时明显的中性粒细胞明显减少，肺损伤程度减轻，间接证明了IL-8在AP肺损伤中的作用。

　　血小板活化因子（PAF）是磷脂促炎因子、由包括中性粒细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞在内的多种细胞产生，能促进炎症细胞的聚集和活化，促使它们产生化学因子和细胞因子，从而改变微血管的通透性，并具有收缩血管、致因小板聚集、导致血栓形成的作用。有学者研究证实，实验性AP模型的胰腺组织PAF水平升高，同时可造成肺损伤。给予各种PAF受体拮抗剂能减轻胰腺炎及其伴发的肺损伤的严重程度。最近，Hofbauer等[13]应用重组PAF乙酰水解酶（rPAF-AH）来治疗实验性AP，结果发现治疗组的胰腺炎及其肺损伤明显减轻，其机制可能是rPAF-AH通过水解作用灭活PAF的活性。由此可以证明PAF在AP及其并发的肺损伤中起重要作用。

　　TXA2与AP肺损伤也有关系。TXA2和PGI2源自花生四烯酸，TXA2是体内较强的缩血管物质之一，PGI2的作用与之相反。正常情况下，TXA2与PGI2处于动态平衡中，该体系的稳定对于机体内环境稳定起着重要作用。在AHNP实验大鼠血浆和肺组织中TXA2含量随病程延长而逐渐升高，而PGI2变化不显著，AHNP合并肺损伤时，肺组织中TXA2/PGI2值升高，造成肺血管的异常收缩，影响肺血流供应，导致肺组织损害，因此认为TXA2参与了AHNP肺损伤的病理生理过程。

　　3　P物质与急性胰腺炎肺损伤

　　有关神经肽在AP及肺损伤中作用的研究尚少。Bhatia等[14]研究了P物质和神经激肽受体（neurokinin-1 receptor NK-1R）在AP及肺损伤中的作用，发现在促分泌诱导的动物AP模型胰腺组织中P物质水平升高，胰腺腺泡NK-1R表达增强。但在NK-1R基因缺失的小鼠AP模型中发现肺组织内聚集的中性粒细胞减少，肺微血管通透性降低。以上初步的研究结果表明，P物质通过NK-1R参与了AP及并发的肺损伤，但具体作用机制尚有待进一步研究。

　　4　急性胰腺炎肺损伤防治研究进展

　　4.1 减少肺组织中中性粒细胞数量

　　应有抗中性粒细胞抗体来抑制中性粒细胞与内皮细胞粘附功能可防止ASP时肺损伤的发生[3]，清除循环血液中的中性粒细胞也可达此目的[2]。Yamanaka等[15]发现，PGE1对AP时肺损伤的保护作用也是通过降低中性粒细胞-内皮细胞之间的相互作用，从而减少中性粒细胞在肺组织的聚集而实现的。

　　4.2 炎症介质拮抗剂

　　Kingsnorth等[16]应用PAF拮抗剂lexipafant治疗12例ASP患者，其中7例恢复正常，5例无效；而给予安慰剂治疗的11例患者只有2例恢复正常，9例无效，同时发现该药具有减轻ASP肺损伤的功能，说明该药是一新型有效的治疗ASP及其肺损伤的药物。最近,Osman等[12]应用抗IL-8抗体抑制循环IL-8、TNF-α水平及下调CD11b/CD118的表达，改善实验性AP肺损伤。

　　4.3 抗炎细胞因子

　　IL-10是强效抗炎细胞因子，它能抑制炎症因子从各种组织中释放，应用IL-10类似物可减轻实验性AP肺损伤的严重程度[17]。有学者应用转基因方法也证明了IL-10的这一功能[18]。

　　尽管目前关于AP时肺损伤的机制还未完全阐明，但有理由相信，随着研究的深入，新治疗措施的出现，AP肺损伤会得到有效控制，从而提高AP的疗效，降低死亡率。

　　参考文献

　　1 Jens W et al. Ann surgery ,1998;227(1):86～94

　　2 Bhatia M et la.Intern J Pancreatol,1998;24(2):77～83

　　3 Inoue S et al. Arch Surg ,1995;130(1):93～98

　　4 Telek G et al. Gastroenterology,1998;114(4):A504

　　5 Inoue S et al. Pancreas,1996;12(2):183～188

　　6 Yamano M et al.Naunyn Schmiedebergs Arch pharmacol,1998;358(2):253～263

　　7 Watson RW et al. J Immunol,1997;158(2):945～953

　　8 Wang X et al. Br J Surg ,1999;86(3):411～416

　　9 Ogawa M et al. Pancreas,1998;16(3):312～315

　　10 Mckay CJ et al. Br J Surg,1996;83(7):919～923

　　11 Leuenroth s et al. Surgery,1998;124(2):409～417

　　12 Osman MO et al. Gut,1998;43(2):232～239

　　13 Hofbauer B et al. Gastroenterology,1998;115(5):1238～1247

　　14 Bhatia M et al. Proc Natl Acad Sci USA,1998;95(8):4760～4765

　　15 Yamanaka K et al. Am J Physiol,1997;272(1Ptl):G23～G30

　　16 Kingsorth AN.Scand J Gastroenterol,1996;219(Suppl):28～31

　　17 Osman MO et al. Surgery,1998;124(3):584～592

　　18 Denham W et al. Ann Surgery,1998;227(6):812～820