正常肝脏微循环及研究进展

　　肝脏是具有多种生理功能的最大腺体器官。既是物质代谢中心，又是重要的分泌、排泄、生物转化和屏障器官，还是多种凝血因子合成的场所。与其功能相适应，肝脏的体液循环结构与方式复杂，且不同种属又不尽相同，因此微循环研究困难，研究结果也可因研究对象与方法不同而有一定差异。

　　肝脏体液循环及其调节

　　1　肝脏血供丰富而独特，由门静脉与肝动脉双重供血。成人休息状态每分钟流经肝脏的血液高达1500～2000ml，约占心输出量的25～30％。正常肝脏门静脉血供占60～70％，肝动脉血供占30～40％。血流受神经、体液和肝血窦内压力等因素调节，但以肝动脉血供调节为主，正常时与门静脉血供呈负相关。血液在肝实质内进行物质交换后经肝静脉和丰富的淋巴管（部分无形成分）回心，分泌的胆汁经胆管排入肠道。

　　1.1　门静脉：门静脉主要汇集肠系膜上静脉和脾静脉的血流，将胃肠道吸收的营养和某些有毒物质输入肝内进行代谢和处理，故称功能血管。也有许多体液因子由此入肝营养肝细胞，称“养肝因子”（hepatotrophic　factors）。其中胰岛素是维持肝细胞正常结构和功能及促进肝细胞生长发育与再生的主要养肝因子。门静脉分左、右两支，入肝后再逐渐分支为小叶间静脉，行于小叶之间。直径280μm以下的小叶间静脉称分配静脉（distributing　vein），常发出小分支入肝小叶，其终末分支称终末门微静脉（terminal　portal　venule），直径约20～30μm，管壁仅见散在平滑肌，行于门管区内，组成单腺泡的中轴。终末门微静脉沿途发出若干短小分支称入口微静脉（Inlet　venule），穿过界板与血窦相连。直径大于400μm的分支称导静脉（conducting　vein）。最近有研究证实也可直接发出与血窦相连的入口微静脉。入口微静脉管壁无平滑肌但与血窦相连处内皮细胞较大，富微丝，细胞舒缩形成肝腺泡的入口括约（Inlet　sphincter），调节肝腺泡内的门脉血流。

　　1.2　肝动脉：肝动脉是肝脏的营养血管，入肝后与门静脉伴行分支。小叶间动脉有数层环形平滑肌，直径100μm的小动脉含两层平滑肌，直径15～25μm者仅有一层平滑肌。肝动脉可有多种分支，包括（1）在门管区内形成毛细血管网供应结缔组织营养；（2）在胆管周围和上皮下形成胆管周围血管丛（Peribiliary　Plexus），为胆管提供营养而后汇合成小静脉直接或与终末门微静脉吻合后连通肝血窦，形成所谓门静脉的“内根”。这种特殊血循环途径称为胆周门管（peribiliary　portal　vessel），对胆管的分泌、再吸收及胆汁浓缩有重要作用。“门管”血流流入血窦可能对肝细胞分泌胆汁功能起调节作用；（3）终末微动脉可直接进入小叶边缘的血窦，也可短程穿入肝小叶内再进入周边带的直血窦；（4）肝动脉与门静脉分支在行程中直接吻合，从而使肝动脉终末端的血压下降、血流减慢，而门静脉终末端的血压升高、血流加速使肝动脉与门静脉终末支进入血窦前的血压与流速得以平衡，加上终末微动脉及入口静脉壁内皮细胞的调节作用和吻合丰富的小叶周围血窦的减压作用，使进入小叶血窦的血液流量、流速得以控制，又避免了二种血流流速不同而产生涡流的可能。这对保证肝组织、细胞在稳定内环境中执行其多种生理功能至关重要，也是肝脏微循环的重要特点之一；（5）肝动脉-动脉吻合支：肝动脉发出的毛细血管，有时可在汇管区内返回肝动脉的远心端，其意义不清；（6）一些分支可穿过1～3个肝小叶，在其他小叶的间隙内分成窦支进入周边血窦；（7）动脉性毛细血管在较大汇管区内行走于肝动脉、门静脉及胆管之间可进入胆管周围毛细血管丛，经内根入门静脉，经根门静脉进入血窦，或重新返回肝动脉的远心端。总之，肝动脉的血液仅有一小部分直接进入血窦，大部分经过各种通路流经门静脉后再进入肝血窦。小叶间动脉及其分支在神经尤其是肾上腺素能神经作用下可收缩。在动脉分叉处，终末微动脉与血窦连接处，肝动脉-门静脉吻合支等均有括约机制。这些分支血管运动时对血窦的血流及压力起主要调节作用。

　　1.3　肝静脉： 肝静脉的终末支为中央静脉，直径约45μm，管壁无平滑肌，只有少量结缔组织。肝血窦可开口于中央静脉，开口处内皮细胞的舒缩形成出口括约（outlet　sphincter）控制血窦内血液的输出。中央静脉与小叶基部的小叶下静脉垂直连接，在同一平面内，如有二条中央静脉与肝静脉属支相连，则夹角为120°。小叶下静脉直径约90～200μm，管壁结缔组织较厚，含弹力纤维较多。小叶下静脉汇集成较粗的收集静脉，进而汇合成三支肝静脉和数支肝短静脉进入下腔静脉。最近有研究表明，不仅中央静脉而且连接下腔静脉的肝静脉属支，甚至管径为2500μm的大属支也同样向心性地汇集放射状血窦的血液。

　　1.4　肝血窦与窦周隙： 肝血窦（hepatic　sinusoid）位于肝板之间的陷窝内，实质为特殊形态的毛细血管，通过肝板孔而连接成网，宽大而不规则。不同种类动物的血窦形成、大小不同。人血窦呈囊状，直径20～30μm。窦壁衬有枯否细胞（kupffer　cell）、内皮细胞、大颗粒淋巴细胞（pit细胞）。腺泡Ⅰ带血窦表面积与腔容积之比较大，窦腔窄而弯曲，血流缓慢，便于物质交换。Ⅲ带血窦较直而宽，血流快、易进入中央静脉。窦内血流速度不同，直窦快而连接部分慢。

　　内皮细胞是构成血窦壁的主要边界成分，细胞扁而薄，含核部分凸向窦腔，腔面有少量微绒毛及小凹陷。扁平部有众多直径0.1μm、甚至1～2μm的无隔膜窗孔，胞间疏松连接，但极少连接结构，常有0.1～0.5μm、甚至达1μm的间隙。因此血液与肝细胞间无严密屏障结构，血浆中除乳糜粒外其他大分子物质均可自由通过。血窦内皮细胞窗孔数量、大小随腺泡带而有差异，Ⅰ带孔数少而孔径大，适于大分子物质通过，Ⅲ带孔径小而数量多，适于最终完成腺泡内的物质交换，对血液内溶质浓度和pH值有精细调节作用。内皮细胞内还有微管、微丝并含有肌动蛋白和肌球蛋白使内皮孔窗的形态、大小受生理状况和药物的影响而缩小、关闭或扩大。

　　内皮细胞与肝细胞间存在狭小间隙称窦周隙或Disse氏间隙，窦周隙宽约0.4μm，血浆经内皮孔窗进入窦周隙，而肝细胞绒毛伸入该间隙，漂浮于血浆内，与血浆进行物质交换。电镜观察相邻肝细胞间近窦周隙处间隙较宽大，称细胞间陷窝，此处肝细胞绒毛较长，表面的小凹陷较多，是细胞吞饮和胞吐较活跃的部位。肝细胞间通道与窦周隙相通，故小叶间的窦周隙是相互通连的细微间隙。肝细胞以广大面积（72％）与窦周隙的血浆进行物质交换，窦周隙的血浆从肝小叶中心流向边缘是构成肝内淋巴液的主要来源。

　　1.5　肝的淋巴：肝被膜内及小叶间有丰富的淋巴管，肝小叶内则无淋巴管。淋巴管在肝被膜和间质中沿血管周围分布，形成淋巴丛。窦周隙内的体液在小叶周边经终末血管周围间隙出肝小叶进入门管区周围的Mall氏间隙内成为淋巴液，吸收入小叶间淋巴管内。淋巴液富含蛋白质，成分几与血浆相近。每公斤肝组织每分钟产生约0.5ml淋巴液，其中80％从肝门淋巴管导出，20％从肝静脉与肝短静脉周围的淋巴管出肝。窦周隙内血浆中的大部分物质经淋巴出肝，故淋巴管也是肝细胞分泌产物排出途径之一。淋巴内也可见许多淋巴细胞和血小板，它们是从肝血窦逸出至窦周隙进而进入淋巴的。

　　1.6　胆小管与胆汁的分泌与排泄：相邻两个肝细胞膜凹陷成槽并相对接形成胆小管，直径0.5～1μm，粗细较均匀，在肝板内联结成网。肝细胞近胆小管处的胞质含ATP酶和碱性磷酸酶较多，这两种酶的组化染色及银浸染法可显示胆小管。电镜下肝细胞胆小管面的微绒毛凸入管腔，两个肝细胞连接处的胆小管表面微绒毛较多，形成二条相对的边嵴（marginal　ride），胆小管附近的肝细胞质宽约2～3μm，与胆汁排泄相关。邻近胆小管的相邻肝细胞膜形成由紧密连接、桥粒等组成的复合连接结构，封闭胆小管，防止胆汁外溢至细胞间及窦周隙内。活体显微录像可见肝细胞之间的胆小管有活跃的舒缩，先缓慢扩张，继之快速有力地收缩封闭，小管内的胆汁随之排入下一级胆管。用细胞松弛素B或D瓦解微丝后，胆小管及其周围微丝减少，胆小管收缩活动减弱或消失，小管扩张，胆汁淤积，表明肌动和肌球蛋白微丝的泵作用是胆小管收缩的机制。胆小管在肝小叶周边移行为小叶内胆管，二者间可见过渡性管道，称胆小管-胆管连接，系由1～2个立方形细胞和肝细胞共同构成。小叶内胆管与小叶边缘、直径约15μm、由立方上皮细胞组成的小叶内导管（hering　canal）相连。小叶内导管穿过界板与位于门管区的小叶间胆管连接，小叶间胆管直径约30～40μm，由单层立方上皮细胞构成。小叶间胆管逐渐向肝门方向汇集，管径增大，上皮渐变为柱状。

　　1.7　肝的神经：肝动脉和门静脉周围有丰富的交感及副交感神经丛，它们来自内脏神经及迷走神经的分支和部分膈神经分支。神经纤维随血管分支入肝，在门管区三联管的外鞘内形成丛，纤维分支穿入管壁内终止于平滑肌细胞，调节血管运动及肝的血流。近年通过免疫荧光、放射自显影及电镜观察证实肝小叶内也存在神经终末支，可见少量神经纤维终末支止于门管区附近的血窦壁及肝细胞上，但肝内神经分布的种间差异甚大。免疫荧光及免疫组化研究显示：肝内神经丛由肾上腺素能和胆碱能纤维组成。刺激交感神经或给予拟肾上腺素药，肝内血管收缩，血流量减少，门静脉压升高。刺激副交感神经或给予拟胆碱药，肝血管也有收缩和扩张变化，但对门静脉影响小。目前已肯定包括灵长类在内的多数动物肝实质内有单胺类神经终末支分布在肝细胞中，而胆碱能神经仅见于门管区，肝小叶内尚未发现。此外门管区还有许多肥大细胞，它们释放的单胺类物质，尤其是5-羟色胺可影响肝血窦内皮孔窗变化及内皮细胞功能的改变。

　　2　肝脏的微循环单位

　　肝脏的微循环单位应该是肝脏最小的结构、功能单位的体液循环动态，所以经典肝小叶与门管小叶作为微循环单位的观点已被放弃，目前倾向于“肝腺泡”作为微循环单位。肝腺泡（liver　asinus）以门管区发出的终末门静脉和肝微动脉为中轴，伴有胆管、淋巴管和神经分支，两端以中央静脉为界，从中轴至一侧中央静脉的肝板断面约有几十个肝细胞排列组成。其立体形态似橄榄、平面呈卵圆形。从一个终末前血管发出的三个终末支为中轴组成3个肝腺泡与其终末前血管周围的肝实质套先共同组成一个复腺泡，它的中心是一个较小的门管区。3～4个复腺泡组成一个腺泡球，中心为较大的门管区。一个腺泡球接受一条血管干供血，分泌的胆汁排入一个胆管。单腺泡、复腺泡和腺泡球构成肝的一级、二级和三级结构单位。肝腺泡内不同部位的肝细胞结构、代谢、酶活性都存在差异，称为结构和功能梯度差异。根据血流方向及肝腺泡获得血供先后优劣的微环境差异，可将之分为三个功能带。近中轴血管部分为Ⅰ带，肝细胞优先获得富含氧与营养成分的血供，细胞代谢活跃，细胞内线粒体体积大，细胞吞噬活动与抗病毒和再生能力较强；肝细胞富含琥珀酸脱氢酶，细胞色素氧化酶、ATP酶、转氨酶等含量也较高，为主要的蛋白和糖原合成部位。肝腺泡远端靠近中央静脉部分Ⅲ带，肝细胞获得氧和营养成分条件较差，抗病毒和再生能力较低，线粒体数量稍多，但体积小、细长、散在，细胞内以还原型辅酶Ⅰ、Ⅱ、黄素酶等含量较高。毒物所致中毒性变化首先出现于该带，早期肝硬化时这部分细胞首先为纤维组织取代。Ⅲ带主要为脂肪、色素、药物等代谢部位。Ⅰ带与Ⅲ带之间部分为Ⅱ带，肝细胞的营养条件也介于Ⅰ、Ⅲ带之间。若以门管区为中心又可将腺泡划为A、B、C三个区。B、C区从终末血管的较多分支获得较优血供，A区靠近门管区，终末血管分支少，肝细胞血供较差。

　　腺泡作为肝脏微循环单位已经组织和病理学证实，从而得到广泛认同和重视。但也有学者提出静脉也发出与周围血窦相连的入口静脉，肝动脉及其分支在行程中也不断发出肝动脉-门静脉直接吻合支、动脉性毛细血管、胆管周围毛细血管等侧枝通路进入肝血窦，而管径2500μm的肝静脉也同样接受血窦的血液，且凡是接受血窦血液的肝静脉周围的肝细胞与作为肝静脉终末支的中心静脉周围的肝细胞在形态、结构及病损时的改变基本一致。Rappaport根据血供先后及细胞功能梯度划分的三个区带中任何一个区带内肝细胞的损害程度、再生速度又绝非均等。因此认为肝腺泡尚可划分为更小的功能单位。提出以一条入口静脉所供应血液的相应血窦野、汇聚该血窦野而注入肝静脉的集合血窦以及在这个血窦野范围内的微胆管、微淋巴管和神经末梢作为一个肝微循环单位的观点。

　　总之，肝脏结构与功能复杂，正常肝功能的维持与众多肝内、肝外病变均与肝脏微循环密切相关，而对肝脏微循环的研究尚有待进一步深入。

　　作者单位： 200032　上海医科大学中山医院，肝癌研究所

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