心肌冬眠

　　近年来大量研究表明，心肌缺血后心肌功能状态和心肌存活与否直接取决于心肌缺血的严重程度和持续时间：①严重、持续的心肌缺血（包括冠状动脉完全阻塞引起的）导致局部心肌收缩功能的完全丧失和心肌的坏死。②严重短暂心肌缺血（一般＜20min）后心肌功能延迟恢复，称为心肌震荡（myocardial stunning，又有译为心肌顿抑或心肌眩晕）。③慢性持续心肌缺血，导致心功能持续降低，称为心肌冬眠（myocardial hibernation）。本文对心肌冬眠的发生机制、心肌冬眠时心肌代谢和结构等改变、心肌冬眠的诊断、治疗措施等做一综述。

　　1　心肌冬眠的概念

　　过去在大多数心血管病专家的观念中，严重的局部心肌功能障碍（如不收缩或收缩期反向膨出）代表该部分心肌已呈现不可逆的坏死。近年来随着冠脉搭桥或冠脉内介入治疗等的开展推广，越来越多证据表明这种功能严重障碍的心肌并未出现不可逆的坏死［1］。当通过冠脉搭桥或冠脉内介入治疗使冠脉血液供应完全恢复后，心肌功能可随之恢复正常。1978年，Diamond首先提出心肌冬眠这个概念，认为心肌冬眠是冠心病人的一种持续的心肌室壁运动异常，当冠脉血供恢复正常后，这种异常是可逆的。Rahimtoola在1989年提出心肌冬眠是静息心肌血流量减少时的一种相对少见的反应，心肌降低其功能使心肌血流量和心肌功能再次达到新的平衡。他并提出了心肌冬眠的定义：①心脏能自动适应心肌慢性低灌注状态。②心肌灌注和心肌功能之间能达到一种新的平衡。③这种新的平衡可维持相当长一段时间。目前对心肌冬眠的含义理解尚包括：①心肌冬眠是心肌对低灌注状态的一种适应性反应。②冬眠心肌是存活的。③冬眠心肌具有一定的功能储备。当小剂量正性肌力作用药物短暂使用时，可使心肌功能暂时提高。④当恢复心肌灌注时，心肌功能可恢复。

　　在病理生理和临床上，须将心肌震荡与心肌冬眠加以区别。这二者区别是：①心肌震荡由短暂严重心肌缺血引起，而心肌冬眠由慢性持续心肌缺血引起。②心肌震荡发生在心肌缺血后，而心肌冬眠发生在心肌缺血当时。③心肌震荡在心肌缺血终止后心功能恢复较慢，而心肌冬眠在心肌缺血终止后心功能恢复正常相对较快。

　　理解和研究心肌冬眠具有重要的临床意义：①认识和理解心肌冬眠是一种客观存在，是心肌对低灌注状态的一种保护性反应。在心肌灌注未恢复前，应保护而不是破坏心肌灌注与心肌功能之间的这种平衡，如减少心肌氧耗、慎用正性肌力作用药物等。②正确识别存活的冬眠心肌与坏死心肌的不同对于指导治疗措施的选择、判断预后具有重要意义。冬眠心肌可采用心肌灌注的方法来使心功能恢复，并改善预后［2］。而坏死心肌灌注时则可引起再灌注性损伤。③心肌冬眠既可存在相当长一段时间，又是一种不稳定的状态。当心肌缺血继续加重时，可导致心肌坏死和心肌功能不可逆的损伤。因此对有条件的心肌冬眠患者，应及早采用切实可行的措施，恢复心肌血供。

　　2　心肌冬眠的机理

　　作为一种特殊的病理生理状态心肌冬眠确实存在。目前有关心肌冬眠的动物模型已经建立［3，4］，最常用的实验动物为犬和猪。心肌冬眠临床上也常被观察到和报道［5］。但心肌冬眠发生的确切机理尚不清楚，目前认为可能与下列因素有关：

　　2．1　心肌低灌注状态使受累冠脉所支配的微血管血供减少，从而导致心肌纤维肌节的缩短。根据Frank-Starling定律，心肌纤维肌节缩短使心肌收缩力减弱［6］。但一些作者不同意这个假说。

　　2．2　心肌低灌注状态使心肌能量产生减少，能量储备降低，从而使心肌收缩力反馈性地降低。但临床上观察到只有当冠脉血供降低到非常低的水平时，心肌内ATP储备才减少。

　　2．3　反复心肌震荡是引起心肌冬眠的机理。一些作者认为心肌震荡（如由于冠状动脉内动脉粥样硬化斑块破裂、冠脉痉挛、冠状动脉内血小板粘附、聚集等）可引起心肌功能的延迟恢复。如心肌震荡反复发作，可引起心肌功能的持续减退。如心肌震荡后心肌血供未彻底恢复，则可引起心肌冬眠。

　　2．4　心肌缺血预适应。心肌缺血预适应是心肌在一次短暂缺血后的一种快速适应性反应，可在随后较长时间的心肌缺血过程中延缓心肌细胞死亡的速度。在心肌缺血预适应中，心肌降低其能量消耗，对保护心肌有利。心肌缺血预适应时伴随钙离子内流减少。有人认为多次心肌缺血预适应可诱导心肌冬眠。

　　2．5　基因表达改变［7］。研究表明心肌低灌注状态可促使心肌内基因表达的改变，诱导一些转录因子的表达，并促进细胞浆内一些蛋白的合成。

　　2．6　心肌代谢改变。一些作者认为心肌低灌注状态引起的代谢改变是导致心肌冬眠的主要机制。持续心肌低灌注可引起心肌细胞内pH降低，NAD／NADH率下降。这些改变促使心肌收缩力降低，从而保留心肌线粒体功能和能量储备，维持心肌存活［6］。

　　3　心肌冬眠时结构和代谢的改变

　　通过动物实验和临床上一些特殊情况下（如对冬眠心肌行冠脉搭桥术或心外手术时）获得的宝贵资料，提示心肌冬眠时发生结构上的变化。这些变化包括：①心肌纤维数量的减少。在一些细胞，心肌纤维数量减少主要集中在细胞核周围。而另一些细胞心肌纤维数量减少分布比较广泛，仅在细胞周边区域有一些肌纤维。心肌纤维数量减少时细胞容量无变化（这一点与细胞萎缩不同）。②心肌细胞间质内充满了PAS强阳性的无定性物质（主要是胶原）。③剩余的肌节内部结构尚正常。④心肌细胞内线粒体体积变小，散在分布于细胞胞浆内。⑤细胞核扭曲，可见散在的异染色质。⑥内质网和T小管数量减少。⑦心肌细胞内没有发生小泡、水肿、染色体肿胀、细胞核崩解、脂质沉积等细胞坏死和萎缩时常见的变化。

　　心肌冬眠时代谢变化主要为：①心肌能量代谢大部分为葡萄糖代谢产生能量，小部分为游离脂肪酸代谢产生能量转化为葡萄糖代谢产生能量，以期产生更多的高能磷酸键（ATP、磷酸肌酸）。②心肌细胞内ATP、核苷酸、ADP／ATP尚正常，提示线粒体功能尚正常。③冬眠心肌组织对葡萄糖摄取增加。④心肌周围组织糖元合成和生糖作用增加，以保证心肌组织使用葡萄糖。

　　研究还表明，心肌冬眠时其结构变化在程度上可有很大差别。心肌结构变化的程度与冬眠心肌恢复灌注后心肌功能恢复的快慢关系密切。当心肌结构变化很小时，恢复灌注10天后心肌功能即显著恢复，2个月后心肌功能完全恢复。当心肌结构变化严重而广泛时，恢复灌注后心肌功能恢复慢，6个月后心肌功能尚未完全恢复［8］。Depre等对24例前壁心肌缺血，非糖尿病患者作冠状动脉再通，6个月后观察到心肌功能恢复者心肌纤维化组织较少，而心肌功能持续不恢复者心肌内纤维化组织较多。

　　4　心肌冬眠的诊断

　　心肌冬眠的诊断包括三个方面：①心肌的低灌注状态，即局部心肌静息血流量减少。②心肌功能的减退，包括心肌收缩和舒张功能的减退。③恢复灌注后心肌功能的恢复。这第三点特别重要。一些作者把它看作是诊断心肌冬眠的金标准。但这是一种回顾性的诊断，故应先根据前二条做出心肌冬眠的初步诊断，并在恢复灌注后做出明确诊断。

　　临床上测定静息时心肌血流量较为困难。这是因为：①每个个体静息状态下正常心肌血流量变异很大，没有一个正常参照值。所谓静息时心肌血流量减少是相对于该患者的正常情况而言。②缺血心肌的不一致性。一般采用放射核素显象（如201铊、82铷、99m锝）来估测静息心肌血流量。最近采用正电子发射电子计算机X线断层显象（PET）来测定静息心肌血流量。其优点是：①图象清晰，界面分辨容易。②可对心肌局部灌注缺损定量分析。③尚能测定心肌局部代谢情况。最近采用注射荧光去氧葡萄糖（FDG）后通过γ照相机成象。FDG能象葡萄糖一样进行代谢，但不能合成糖原。当某区域PET显示低灌注，但FDG摄取反而增加时（FDG-血流不匹配），提示心肌存活。这也是心肌冬眠的有力佐证。

　　二维超声心动图在诊断心肌冬眠中的作用主要是：①测定局部收缩功能异常。②应用药物激发显象的方法对存活心肌与坏死心肌进行鉴别。

　　静息时二维超声心动图可测定到心肌冬眠时心肌局部收缩功能减退，表现为心肌收缩减弱和心肌收缩不协调、不收缩、目前已有采用半定量和定量分析的方法进行测定。

　　冬眠心肌在给予儿茶酚胺类药物后心肌收缩力短暂增强，这是冬眠心肌和坏死心肌的最重要区别。目前采用小剂量多巴酚丁胺〔2．5～10.0μg／（kg。min）〕静脉滴注的方法来测定冬眠心肌对正性肌力作用药物的反应性［9］。Schulz等通过动物实验观察到多巴酚丁胺短暂滴注可表现为心肌收缩力加强，但持续滴注则可引起心肌坏死［10］。当多巴酚丁胺剂量超过10μg／（kg。min）时，也有可能引起心肌坏死。临床研究表明冬眠心肌左室射血分数（EF）＜35％时，当滴注多巴酚丁胺后左室EF增加10％左右者预后较好［11］。一个研究还表明大约25％的冬眠心肌对静脉滴注多巴酚丁胺无明显反应［12］，可能与基础心脏疾病较重，心脏收缩储备减少，肾上腺素能β受体数目减少等有关，值得临床上注意。需要指出的是，放射核素检查强调的是心肌存活，这是诊断冬眠心肌的直接依据，也是选择行血管再通的理由。而超声心动图激发试验强调的是心肌收缩储备，这是心肌存活的间接证据，也是估测血管再通后病人预后的重要指标。

　　5　心肌冬眠的治疗

　　心肌冬眠是心肌氧供和心功能达到相对平衡的一种状态，但是一种暂时的现象。当心肌氧耗进一步增加或心肌氧供进一步减少（如动脉粥样硬化病变进展、斑块破裂、冠状动脉持续痉挛）时，这种平衡可被打破，冬眠心肌可演变为坏死心肌。因此对有条件者需积极进行治疗，以改善预后。

　　对冬眠心肌进行治疗的目的是彻底改善冠状动脉血供。治疗的方法主要是：①冠状动脉成形（PTCA）或其他冠脉内介入治疗（如安放支架、旋切、旋磨、激光等）。②冠脉搭桥手术。目前尚无证据表明内科治疗（包括溶栓治疗）对治疗冬眠心肌有效。

　　在治疗心肌冬眠之前必须注意以下几点：①确定心肌的存活。②重视病人的主诉症状，包括心绞痛、心力衰竭等。③对冠状动脉及其分支的解剖情况有一个全面了解，并了解侧支循环情况。④估计治疗的风险，包括效益／风险和效益／价格率。⑤通过超声心动图激发试验估测预后［6］。

　　综上所述，大量研究表明心肌冬眠是一种客观存在，充分认识和理解心肌冬眠的临床意义，并采取切实有效的措施使其向好的方向发展，在冠心病心肌缺血治疗中具有重要价值。

　　作者单位：200011　上海第二医科大学附属第九人民医院

　　参考文献

　　1　La Canna G，Alfieri O，Giubbini R，et al．Echocardiography during infusion of dobutamine for identifications of reversible dysfunction in patients with chronic coronary artery disease．J Am Coll Cardiol，1994，23（3）：617

　　2　Eitzman D，Al-Aouar Z，Kanter HL，et al．Clinical outcome of

　　patients with advanced coronary artery disease after viability studies with positron emission tomography．J Am Coll Cardiol，1992，20（3）：559

　　3　Shen YT，Vatner SF．Mechanism of impaired myocardial function during progressive coronary stenosis in conscious pigs：hibernation versus stunning？Circ res，1995，76（3）：479

　　4　Gerber B，Laycock SK，Melin JA，et al．Perfusion-contraction

　　matching，inotropic reserve and vasodilatory capacity in a canine model of dysfunctional collateral-dependent myocardium．Circulation，1995，92（8 suppl I）：I-314

　　5　Vanoerschelde JL，Wijns W，Depre C，et al．Mechanisms of

　　chronic regional postischemic dysfunction in humans：new insights from the study of noninfarcted collateral dependent myocardium．Circulation，1993，87（5）：1513

　　6　Ferrari R，Ceconi C，Curello S，et al．Left ventricular dysfunction due to the new ischemic outcomes：stunning and hibernation．J Cardiovasc pharmacol，1996，28（suppl 1）：S18

　　7　Vanoverschelde JL，wijns W，Borgers M，et al．Chronic myocardial hibernation in humans：from bedside to bench．Circulation，1997，95（7）：1961

　　8　Shivalhar B，Maes A，Borgers M，et al．Only hibernation myocardium invariably shows early recovery after coronary revascularization．Circulation，1996，94（3）：308

　　9　Vanoverschelde JL，D′Hondt AM，Marwick T，et al．Head to head comparison of exercise-redistribution-reinjection thallium SPECT and low-dose dabutamine echocardiography for prediction of the reversibility of chronic left ventricular ischemic dysfunction．J Am Coll Cardiol，1996，28（2）：432

　　10　Schulz R，Rose J，Martin C．Brodde，et al．Development of short-term myocardial hibernation：its limitation by the severity of ischemia and inotropic stimulation．Circulation，1993，88（2）：684

　　11　Vanoverschelde J-L，Gerber BL，Pasquet A，et al．Nuclear and e-

　　chocardiographic imaging for prediction of reversible left ventricular ischemic dysfunction after coronary revascularization：current status and future directions．J Cardiovase Pharmacol，1996，28（suppl I）：S27

　　12　Gerber BL，Vanoverschelde JL，Bol A，et al．Myocardial blood flow，glucose uptake and recruitment of inotropic reserve in chronic left ventricular ischemic dysfunction：implications for the pathophysiology of chronic myocardial hibernation．Circulation，1996，94（4）：651