二、细胞因子对神经内分泌系统的影响

　　二、细胞因子对神经内分泌系统的影响

　　细胞因子作为免疫递质可影响神经内分泌的各项机能，其作用的生物学基础有以下几方面：（1）循环血中可检测到IL-1、IL-6、TNF、IL-2等细胞因子，且在一定条件下浓度有较大波动；（2）神经细胞及神经内分泌细胞可稳定或受诱导而合成IL-1、IIL-2、IL-6、LIF、TNF-α、TGF-β、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等细胞因子；（3）神经细胞及神经内分泌细胞膜上有细胞因子的特异性受体分布；（4）脑内一些区域如终纹血管器（OVLT）、最后区、脉络丛及正中隆起等处缺乏血脑屏障，为循环血中的细胞因子影响中枢神经系统提供了直接途径，且在生后早期或某些病理条件下，血脑屏障发育末完善或通透性增加时细胞因子也可到达中枢部位；（5）由于淋巴器官具有神经支配，故由免疫细胞生成的细胞因子也可能作用于支配淋巴器官的内脏感觉性神经末梢，从而发挥其调节神经内分泌功能的效应，如IL-1、IL-2等可不同程度地影响神经元的放电活动。

　　（一）IL-1

　　1.神经内分泌细胞中IL-1的合成　在星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元及胶质瘤细胞中均可检测到IL-1β及其mRNA的存在。垂体前叶TSH细胞、肾上腺髓质嗜铬细胞中分别含有IL-1β及IL-1α的mRNA。IL-1在中枢神经系统中的表达受发育、损伤、去神经传入等因素的影响。因此，有人认为IL-1可能作为神经递质而介电动神经元之间、神经元与胶质细胞之间、胶质细胞与胶质细胞或免疫细胞间的信息传递过程。

　　2.IL-1受体（IL-1R）在神经及内分泌细胞中的分布　海马列的颗粒细胞和锥体细胞层、脉络膜丛、嗅球、皮层及小脑神经元均有高密度的IL-1R分布，而下丘脑外密度较低，IL-1r mRNA的表达也见于海马神经元、脑桥和脊髓的中缝核系统及齿状回的颗粒细胞。但嗅球、大脑皮层及下丘脑未见IL-1r mRNA的表达，因此有人认为IL-1R主要由含5-HT的中缝核神经元合成，经中缝核的投射纤维借轴浆运输至上述脑区。交感神经节也有IL-1r mRNA的表达。垂体前叶细胞及AtT20小鼠垂体瘤细胞有IL-1R的分布，同样，睾丸的Leydig细胞及附睾细胞亦存在IL-1R。新近发现在卵泡破裂前，IL-1r mRNA以高水平表达于卵巢的初级及次级卵母细胞和颗粒细胞中。胰岛及β细胞也为IL-1R免疫阳性。尚未发现肾上腺皮质及甲状腺细胞有IL-1R的表达。

　　3.IL-1对神经及内分泌系统的影响

　　（1）神经系统：IL-1对神经系统的影响是多方面的，仅举例于下。

　　①IL-1在许多中枢部位如征髓、中脑网状结构、脑干及外侧下丘脑引起发热反应，此作用极为明显，表现为短暂而迅速发作的双峰热。由于IL-1生效需一潜伏期，且抑制前列腺素合成的药物亦阻止IL-1的作用，故IL-1的发热效应可能由类花生酸产物及β-END所介导。

　　②IL-1促进家兔、大鼠和猫非快动眼睡眠（non-rapid eye movement sleep,NREMS）,但不影响快动眼睡眠相（rapid eye movement sleep,REmS）。当人处于NREMS时，血浆IL-1达高峰。猫CSF中IL-1水平也与睡眠时相相关。IL-1β分子中208-240肽段对家兔有致热及催眠作用，但此肽段不能影响胸腺细胞的增殖，提示IL-1可能以活性代谢片段形式调节睡眠。蓝斑内注射IL-1促睡眠作用6倍于IL-2及IL-3的效应。

　　③中枢注入IL-1可抑制摄食行为，抑制胃排空和胃酸及胃蛋白的分泌，并具有较广泛的镇痛效应。

　　④IL-1具有较强的促进星形胶质细胞及小胶质细胞的增殖效应，并促进胶质细胞合成TGF-β1、M-CSF、IL-6、IL-8、MCAF和PGE2，增加脑啡肽原mRNA的表达，降低胶质细胞SP受体的表达。

　　⑤IL-1能诱发视上核神经元放电，此效应涉及PG的合成及GABA能抑制性中间神经元。但也有报道IL-1β减弱下丘脑内葡萄糖敏感神经元的电话动，并引起大鼠海马列锥体细胞元的突触抑制，垕得可能与SS在IL-1β作用下分泌增加有关。IL-1的电生理效应似可引发VAP及OT的释放。

　　⑥IL-1增加GABA受体功能，可促进Cl^-的运转，增加通透性。IL-1作用于神经元，诱发外向慢电流，伴有钠电导导下降。IL-1的电生理效应似可引发AVP及OT的释放。

　　⑦IL-1对各种中枢神经递质的合成及代谢有明显的影响，如降低下丘脑内NE的含量，提高其代谢产物MHPG的浓度，增加5-HT的代谢产物5-HIAA（5羟吲哚乙酸）在脑脊液及海马中的含量。

　　⑧IL-1可激活CRH神经元，促进CRH基因的表达，此作用系由PG介导的。IL-1还抑制下丘脑分泌LHRH，并影响GHRH和TRH等的分泌。

　　⑨脑室内给予IL-1或人为促进脑内IL-1的合成可引起明显的外周免疫抑制效应，如NK活性降低、淋巴细胞对丝裂原刺激反应降低、IL-2分泌减少等。此效应系由CRH及交感神经系统介导的，由此亦形成神经内分泌免疫调节环路。

　　⑩在外周神经系统，IL-1增加交感神经节中SP的合成，促进雪旺氏细胞的增殖及LIF的mRNA表达。IL-1还提高胆碱乙酰化酶（choline acetyltransferase,ChAT）的活性而促进ACh的合成，诱导神经生长因子（nerve growth factor,NGF）mRNA的生成。

　　（2）内分泌系统：IL-1对垂体前叶、肾上腺皮质和髓质、性腺、甲状腺以及胰岛等内分泌系统有广泛的影响。

　　①IL-1对垂体前叶激素的作用研究较多，但尚存争议。在体实验发现，IL-1或并用IL-6均能提高血浆中ACTH浓度，与IL-6及TNF-α协同增加ACTH对LPS的反应。有报道提示IL-1β经儿茶酚胺的介导在正中隆起水平调节ACTH的分泌。长期缓慢给予IL-1β也观察到ACTH及皮质激素的升高。去势雄性大鼠注入IL-1后，其LH分泌降低。离体实验中，在小鼠腺垂体瘤细胞系AtT20、大鼠垂体前叶及Cushing病手术切除的重体前叶培养细胞，IL-1均能促进ACTH的分泌，此作用可能由IL-1Rt I介导的，并能涉及如下方面：如促进POMC的基因表达，提高ACTH细胞对CRH的敏感性，维持细胞对拟肾上腺素能药物刺激的反应性，减弱受体脱敏现象。IL-1还可刺激GH、TSH及LH的分泌，而抑制FSH的释放。IL-1对PRL分泌的影响报道不一。IL-1通过类花生四烯酸产物的介导而刺激IL-6的分泌。IL-1对β-END分泌的刺激作用可能是PKC介导的，但也有报道认为此效应主要与fos及jun的表达升高有关而不涉及PKC。

　　②在肾上腺皮质，IL-1α及IL-1β以时间和剂量依赖形式，通过PGE等的介导而促进皮质醇的释放。也可由肾上腺皮质内部的CRH及ACTH系统介导而促进去垂体大鼠皮质酮的生成。IL-1α或TNF-α要调节肾上腺髓质嗜铬细胞合成ENK、VIP、NT及SP等神经肽。

　　③IL-1在睾丸可明显抑制Leydig细胞合成睾酮，因IL-1可阻抑17-α羟化酶-C17-20侧链裂解酶（P450C17）的表达，而后者为睾酮合成的关键酶。IL-1也具有抑制卵巢鞘膜间质细胞合成类固醇激素的效应，并影响生殖细胞的成熟和发育。由于在关膜囊内发现IL-1，且其水平在妊娠晚期明显升高，故有人认为IL-1可参与分娩的发动。

　　④在甲状腺，IL-1抑制甲状腺激素的分泌，也促进FRTL-5甲状腺细胞株表达c-myc，刺激甲状腺细胞的增生。

　　⑤IL-1β能降低血浆中胰岛素水平，抑制胰岛细胞释放胰岛素。

　　（二）IL-2

　　1.神经内分泌系统中IL-2的分泌 　正中隆起和弓状核等部位的IL-2免疫染色较强。海马列锥体细胞层和齿状核的颗粒细胞层也有较高的IL-2表达。IL-2表达还见于尾核、下丘脑、蓝斑及额叶皮层。已在神经元和胶质细胞中发现IL-2mRNA的存在。

　　2.IL-2R的分布　Tac抗原在中枢神经系统中的分布与IL-2的免疫阳性区域相吻合。¹²⁵I-IL-2的结合位点仅见海马结构和小脑分子层。受损后海马列中Tac表达上升17倍。由于IL-2及受体的分布重合，提示二者在局部产生特定效应或相互诱导表达。垂体细胞膜上也有Tac的抗原的分布。

　　3.IL-2的作用　IL-2对神经内分泌系统有广泛的影响，可能参与某些病理和生理过程，举例如下。

　　（1）向第三脑室微量输注IL-2，腹内侧核神经元的放电频率增加，室旁核及视上核的神经元电活动也增强，IL-2可能促进AVP（ADH）的释放，参与调控机体的水平衡。

　　（2）向脑内不同区域如第三脑室和蓝斑等微量注射IL-2，可特异性地引起清醒大鼠嗜睡，且皮层脑电图（ECoG）的功率谱亦发生改变，对IL-2催眠作用的最敏感脑区为蓝斑，所需的效应有一定联系。向蓝斑急性输注IL-2，4-5日后慢性睡眠时程明显增强。已知蓝斑参与睡眠调节，故IL-2作用可能有病理生理意义，如感染患者常出现嗜睡反应。

　　（3）尾状核及黑质内微量输注IL-2，引起非对称性姿势改变，如大鼠向注射同侧倾斜，偶而呈旋转状态，提示IL-2可能抑制黑质及纹状体的DA系统。于背侧海巴及腹内侧下丘脑等外输注微量IL-2，动物运动增多，探寻行为加强。

　　（4）IL-2还可抑制离体海马列脑片在K⁺刺激下所致的ACh释放，但IL-1及IL-4均无此效应。IL-2尚能减弱海马神经元的长时程增强现象（long-term polentiation,LTP），故IL-2可能以此方式参与海马的学习和记忆过程。

　　（5）IL-2具有较强的神经内分泌效应，与IL-1、IL-6及TNF一样，参与免疫反应时对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系的激活。已经证实，10^-15-10^-12M水平的IL-2可刺激离体垂体前叶细胞ACTH的分泌，但抑制PRL及TSH的基础分泌，抑制GH、L/FSH的释放。以IL-2治疗癌症患时，血中ACTH，皮质醇及β-END均明显上升。

　　（6）IL-2刺激胶质细胞表达髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein,MBP）及其mRNA的表达，促进大鼠少突胶质细胞的分化，对少突胶质细胞有细胞毒样作用。

　　（7）IL-2还可能参与多发性硬化症（MS）的病理过程，因脑内MS斑块中心及边缘区IL-2的免疫阳性染色增强。

　　以上所述说明IL-2也是重要的神经免疫内分泌介质。IL-2及其受体在脑内的不均一分布提示其具备特定的功能，可能参与行为、学习和记忆等生理过程。

　　（三）IL-6

　　1.IL-6及IL-6R在神经及内分泌系统的分布　大鼠脑内星形胶质细胞在刺激下可生成IL-6mRNA。正常大鼠脑内也有IL-6及IL-6R分布，脑外伤后，二者的表达均升高。大鼠正常的垂体前叶培养细胞能稳定生成较多的IL-6，且主要由滤泡星形细胞（follicolostellate cell）所分泌。各种人垂体腺瘤中均有IL-6及其mRNA的表达，某些瘤体中甚至20%的瘤细胞为IL-6免疫染色阳性。垂体前叶中的IL-6合成和分泌受许多因素的影响，如IL-1、TNF-α、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）、GRP、LPS等都可刺激IL-6的释放，其中IL-1的作用涉及PLA2和PLA1，为类花生酸依赖性的。PACAP及CGRP的效应是由PKA介导的。垂体前叶的¹²⁵I-IL-6结合位点Kd为2.7nM，密度为170结合点/细胞。

　　2.IL-6的细胞内分泌效应　IL-6通过PLA2介导的方式刺激下丘脑释放CRH，也可作用于正中隆起促进CRH的分泌，但不影响AVP的释放。对星形胶质细胞，IL-6促进NGF合成。IL-6可刺激清醒大鼠ACTH的释放，促进FSH、LH及PRL的分泌。

　　（四）TNF-α

　　1.TNF-α的合成及分布　TNF-α在神经及神经内分泌组织中的合成及颁布上报道较少。在人脑的小胶质细胞中发现TNF-α的生成。人D54-MG恶性胶质瘤细胞也有TNF-α及其受体表达。星形胶质细胞在LPS、IFN-γ及IL-1β的诱导下也可生成TNF-α。

　　2.TNF-α的中枢神经效应　TNF-α有中枢致热效应，并促进星形胶质细胞表达脑啡肽原mDNA，对人胶质瘤细胞有下调SP受本的效应。TNF-α可诱导人胶质瘤细胞合成IL-8及MCAF，能减少实验性脑肿瘤的体积。新近发现，TNF-α可降低神经元胞体的K⁺电导，从而诱发去极化反应。于脑脊液中输注TNF-α，观察到血脑屏障的通透性增加，白细胞渗出增多。

　　3.TNF-α对内分泌的影响　TNF-α可影响各种垂体前叶激素的分泌。较一致的报道是整体给予TNF-α明显升高血浆中ACTH浓度。离体条件下TNF-α对ACTH分泌的影响报道不一。有文献称TNF-α抑制多种下丘脑释放激素对垂体前叶激素分泌的刺激效应，尤其是抑制ACTH的分泌，TNF-α还抑制培养的垂体前叶细胞分泌GH；也有报道说明TNF-α可明显刺激ACTH、TSH及GH的分泌，并刺激PRL、LH及IL-6的释放，TNF-α降低胞内cAMP的含量，PG可能介导TNF-α对TSH、GH及ACTH分泌的促进作用。TNF-α刺激PRL分泌的效应，涉及Ca²⁺动员。在TNF-α的作用下有15%的垂体前叶细胞内Ca²⁺浓度有变化。TNF-α对垂体前原代培养细胞有剂量依赖性促增殖效应，抗TNF-αMcAb可阻断此反应。另外，TNF-α可促进人胎儿胰岛β细胞的增殖，并抑制人类的黄体功能。

　　（五）IFN

　　IFN可明显促进成年大鼠小胶质细胞表达MHC抗原及FcR，并刺激超氧离子的生成。IFN-γ能减轻实验性变态反应性脑炎的病变程度，影响雪旺氏细胞表达MHC抗原。向海马神经元微电泳IFN-γ，可剂量依赖地刺激其放电活动。离体垂体前叶细胞在IFN-γ作用下，分泌PRL及IL-6。但另有报道发现IFN-γ通过FSC介导而抑制ACTH、PRL及GH的分泌。IFN-α2体内给药，可提高人血浆中ACTH及皮质醇的浓度。IFN-γ对甲状腺细胞的作用与上不同，它可抑制培养的人甲状腺细胞表达HLA-DR抗原，T3的释放和甲状腺细胞的作用与上不同，它可抑制培养的人甲状腺细胞表达HLA-DR抗原，抑制T3的释放和对碘的摄取。

　　（六）其它细胞因子

　　IL-4、IL-7、IL-8对海马神经元有保护性作用。M-CSF存在于神经元、小胶质细胞及神经母细胞瘤细胞中，人胎儿小胶质细胞含M-CSF较少，但可受LPS诱导表达较多的M-CSF及其mRNA。M-CSF抑制小胶质细胞在基础及诱导条件下表达MHc Ⅱ类分子，但星形胶质细胞不受M-CSF的影响。M-CSF对小胶质细胞而言可能起着自分泌调控作用。GM-CSF影响小胶质细胞的分化，诱导其不依赖IFN-γ功能。