偏头痛的病理生理及其进展

　　偏头痛是神经系统的常见病、多发病，对患者本人及家属构成了严重的威胁，明显降低了生活质量。20世纪80年代，由于非侵入性脑影像学的出现，偏头痛的研究有了重大进步，基本否认了统治医学界近50年的血管源假说，普遍认为偏头痛的发病是各种诱发因素作用于遗传易感者，促发了原发性中枢神经系统功能紊乱伴血管功能失调所致 ［1］ 。为增进对偏头痛发病机制的了解，现将其发病机制及其主要研究进展综述如下。

　　1 血管源学说

　　早在20世纪30年代，Wolff提出血管源性假说 ［2］ ，该学说认为偏头痛是由颅内、外血管功能异常所致，由脑血管管径的急速变化造成偏头痛。先兆症状是因为颅内外血管收缩所致短暂脑缺血的结果。头痛是因为颅内外血管反跳性扩张，刺激血管壁内的伤害觉神经纤维所致。近年来，TCD研究发现普通型偏头痛病人在发作前，大脑前、中、后动脉血流速度与对照组没有显著差异，患侧与无症状侧比较无显著差异，提示普通型偏头痛发病机制与血管关系不大 ［3］ 。血管源学说忽视了神经源性改变，不能解释典型偏头痛与普通型偏头痛的现象。

　　2 扩散性抑制学说

　　Leao ［4］ 在动物实验中首先观察到皮质受到有害刺激后出现脑电活动低落，并以大约3mm/min的速度向前扩散，这种现象称之为扩散性抑制（cortical spreading depressionCSD）。偏头痛患者中先兆的进展方式与CSD极其相似，故许多学者认为先兆的发生与CSD之间有密切联系。CSD早期大脑皮质突然兴奋引起闪光幻觉等刺激症状及局部脑血流（rCBF）增加，此后短暂的神经抑制产生暗点、偏盲等抑制症状及rCBF降低，并随CSD而出现先兆的扩展及扩展性局部低血流。偏头痛患者先兆发生时先有rCBF及氧供增加，随后rCBF轻至中度降低，并可持续至头痛缓解期或头痛消失后48h，只在小范围皮质区发生缺血，说明其神经症状与rCBF降低所致缺血无关，极有可能是大脑神经功能障碍或CSD所致 ［5］ 。

　　3 神经介质体液学说

　　3.1 5-羟色胺（5-HT） 5-HT既是一种神经递质，又是一种体液介质，对神经和血管均有影响，在偏头痛的发病中具有重要的作用。在偏头痛发作前，血小板的5-HT含量增加，释放入血引起脑血管收缩，出现先兆;随着释放的5-HT被代谢，发作期血小板5-HT含量和血中浓度反而急剧下降，尿中5-HT排泄量增加。研究表明，5-HT在偏头痛发生过程中是一种诱导剂和激活剂，通过诱导或激活血管内皮细胞及各种酶类，加速NO、ET合成或释放的同时，自身亦降解，此时血浆NO、ET含量均升高 ［6］ 。由于NO、ET生物活性持续时间不同，在两者均升高的情况下，可能NO的生物活性、作用强度占主导而致血管扩张。研究发现，中枢神经系统中有许多5-HT受体，其中5-HT 1B 、5-HT 1D 与偏头痛有密切关系，在中枢三叉神经细胞、三叉神经血管系统的突触前神经纤维上及突触后血管壁上均有5-HT 1 受体 ［7］ 。临床用于抗偏头痛的药物（如Sumtriptan）与5-HT 1B 、5-HT 1D 受体亲和力高，5-HT 1D 受体激动剂可迅速抑制血管活性物质及致痛物质的释放 ［8］ 。

　　3.2 内皮素（ET） ET是一种由21个氨基酸组成的血管活性多肽，不仅是一种强烈的缩血管物质，而且是一种新的神经递质。ET受体有2种亚型，即ET A 和ET B ，与不同的受体结合产生不同的血液动力学效应。ET A 与血管收缩有关，ET与血管内皮细胞结合后，通过一系列反应导致细胞内Ca 2+ 增高，引起脑血管收缩，是引起脑缺血的主要因素。ET B 则与血管舒张有关，ET与脑血管内皮细胞上的ET B 受体结合后，通过激活鸟苷酸环化酶引起环磷酸鸟苷（cGMP）升高，刺激一些血管舒张物质如一氧化氮、前列环素的释放，一方面这些物质相互作用，共同影响偏头痛的发病与发展;另一方面通过调节血管通透性，增加血浆蛋白外渗，介导神经源性炎症，参与疼痛的机制 ［9］ 。

　　3.3 一氧化氮（NO） NO是一种新型的信使气体物质，是内皮依赖性舒张因子（EDRF）的重要成分，它是一种非肾上腺素能、非胆碱能的神经递质，在自主神经系统内具有神经递质的信息传递功能。近来研究发现脑血管周围的神经末梢存在NO合成酶（NOS），该酶可催化左旋精氨酸产生NO。NO形成后，通过激活鸟苷酸环化酶，使细胞内产生大量的cGMP，从而激活cGMP依赖的蛋白酶，后者使肌球蛋白轻链去磷酸化，并降低细胞内钙水平，使收缩蛋白与Ca2+ 结合减少导致血管舒张。此外，还可介导降钙素基因相关肽（CGRP）等血管活性物质的合成与释放，触发神经源性炎症，直接或间接引起神经源性血管扩张，参与偏头痛发作 ［10］ 。此外，NO还存在于在中枢神经系统内，可增强有害冲动自外周向丘脑和大脑皮层传递，故认为NO是偏头痛产生机制中的一个十分关键的环节 ［11］ 。

　　3.4 Gi蛋白 G蛋白为一种信号膜蛋白，分为激活性G蛋白（Gs）和抑制性G蛋白（Gi）。其中Gi蛋白在痛觉调制中的作用已被广泛证明。近来有关学者研究发现在无先兆偏头痛、先兆型偏头痛、丛集性头痛患者的淋巴细胞中Gi蛋白缺乏或功能低下，同时有cAMP的水平较正常对照者增高约4倍，表明Gi蛋白功能低下可能为偏头痛和丛集性头痛的发病机制之一 ［12，13］ 。
　
　　4 三叉神经血管学说

　　该学说认为偏头痛是原发性神经血管头痛之一。偏头痛是由于三叉神经血管系统（由5-羟色胺1B/1D受体调节）和中枢神经系统内源性镇痛系统功能缺陷（与遗传有关）及过多的内外刺激引起。由三叉神经来的无髓C纤维分布于硬脑膜血管，三叉神经受到电、化学刺激后，P物质等神经肽释放，在硬脑膜血管产生神经源性炎症，促使血浆成分的血管外渗出，肥大细胞脱颗粒。进而三叉神经的刺激顺行、逆行地兴奋传导。逆行传导使神经源性炎症进一步增强;而顺行传导在脑干进入三叉神经核尾部，冲动达到延髓化学感受器，引起恶心呕吐，经丘脑传至大脑皮层，表现出头痛 ［14］ 。在此过程中，神经递质、血管活性肽在发病中起重要作用。这种三叉神经血管学说将神经、血管与神经介质三者结合起来，并统一于三叉神经血管系统中，能比较合理地解释偏头痛的临床表现，是目前有关偏头痛发病机制中最受重视的学说。

　　 5 遗传学说

　　该学说认为基因异常引起人体抵御诱发因素的能力下降，导致皮质神经元兴奋性增加，有利于CSD形成和三叉神经的激活而触发偏头痛的发作。遗传流行病学和分离研究证实，偏头痛存在显著的遗传危险性。目前认为，偏头痛是多种环境因素和遗传因素相互作用的多基因多因素疾病。

　　5.1 家族性偏瘫性偏头痛研究 研究证明，家族性偏瘫性偏头痛（FHM）是一种常染色体显性遗传疾病，其基因缺陷约50%与染色体19p短臂上的神经元P/Q型钙通道a1亚单位基因CACNAIA突变有关。其它型突变则引起发作性共济失调2型（EA2），CAG在3’末端重复扩展导致脊髓共济失调6型（SCA6） ［15］ 。而一些FHM与染色体1p长臂上基因异常有关，其基因缺陷有待进一步研究;另外一些与染色体1p或19p均无关。最近，Knight等研究指出P/Q型通道基因与中脑导水管周围灰质（PAG）有密切联系。PAG是脑干的感觉伤害缓冲区域，在疼痛缓冲系统中发挥作用，P/Q型钙通道基因的突变能增强脑干感觉神经纤维活性，使脑干对来自硬脑膜的各种伤害性刺激敏感性增强 ［16］ 。

　　5.2 典型偏头痛和普通型偏头痛遗传因素的研究 对一典型偏头痛家系的研究也发现此病与FHM19基因区位有连锁，并强调偏头痛与周期性麻痹和发作性共济失调一样，是一种通道病［17］ 。这就表明，偏头痛是一种阈值受到激发而使神经元异常兴奋的疾病，且存在相应的临床和电生理基础。关于普通型偏头痛的遗传方式，国外的研究无明确结论。上海市边建超等运用零截尾Poisson分布模型，对27例普通型偏头痛患者家系的病例进行家庭聚集性分析，发现普通偏头痛患者的一级和二级亲属的患病率分别是9.63%和0.96%，两者的差异有统计学意义（P<0.01），且均高于一般人群（0.331%），符合一级亲属患病率>二级亲属患病率>一般人群患病率的多基因遗传规律。运用Perˉose’s法和PPAP软件估算该病的遗传方式及遗传度，结果发现一级亲属的遗传度为0.935，二级亲属的遗传度为0.493，遗传度加权平均值为0.824，接近多因素遗传的理论值。支持普通型偏头痛是一种多因素遗传 ［18］ 。

　　5.3 内皮系统基因多态性研究 为了探讨偏头痛与内皮系统基因多态性之间的联系，Tzourio等分析了西德1188名年长者，结果在90%以上被检人群中发现ET A 和ET B 受体基因多态性，偏头痛的诊断率占被检人群的11.9%。而仅仅发现ETA（-231A/G）基因多态性与偏头痛密切相关，偏头痛患者G突变遗传因子呈明显下降趋势，AA遗传型占偏头痛患者的15.7%，AG遗传型占9.7%，GG遗传型占2.9%（P<0.001），这种差异在有家族史患者中更为突出。由此得出，ET A 受体基因多态性与偏头痛发作的危险性密切相关 ［19］ 。