肝移植术后纤维化胆汁淤滞性肝炎

　　摘要　目的：探讨肝移植术后乙型肝炎复发的病理学特征和鉴别诊断。方法：对1例乙型肝炎后肝硬化患者在肝移植术后进行定期肝穿刺组织学检查。结果：肝移植术后25 d血中HBsAg、 HBeAg和HBV-DNA均转为阴性。然而，术后58 d HBsAg再次阳性。同时肝穿刺组织学检查见肝细胞气球样变并互相融合形成片状坏死，汇管区和门静脉周围出现纤维化，部分肝细胞和肝小管内可见胆汁淤滞，肝细胞呈HBsAg和HBcAg免疫反应阳性。临床特点为胆红素进行性升高，凝血酶原时间逐渐延长，肝脏酶学检查均升高，持续一段时间后迅速下降，顽固性低蛋白血症，同时伴随一般状态的迅速恶化。结论　纤维化胆汁淤滞性肝炎是肝移植术后HBV再感染的一种特殊形式，其临床经过凶险，病理学改变具有特异性，与通常的乙型肝炎有显著的不同。

　　关键词：肝移植　纤维化胆汁淤滞性肝炎　病理学

　　纤维化胆汁淤滞性肝炎(FCH)是肝移植术后乙型肝炎病毒(HBV)再感染所导致的特异性病理学改变，其组织学所见和临床经过与通常的乙型肝炎有显著不同。本文报告1例HBsAg阳性肝硬化患者在肝移植术后经历了HBV再感染，经肝穿刺病理学检查证实为FCH。现将本病的组织形态学所见和临床特征报道如下。

　　资料与方法

　　一、临床资料：51岁男性患者，HBV感染史25年，诊断肝硬化8年，曾因反复上消化道大出血行脾切除脾肾静脉分流术，肝功能为ChildC级。肝移植前后的肝炎系列检查和免疫组织化学检查结果详见表1。

表1　肝移植前后肝炎系列检查及肝穿刺活组织检查结果

　检查 　时间(d) 乙型肝炎血清学检查 免疫组织化学检查
HBsAg HBsAb HBcAb HBeAg HBeAb HBV-DNA HBsAg HBcAg
术前 7 + - + + - + 供肝- -
术后 25 - + + - - - - -
40 - + + - - - - -
58 + - + - - - + +
95 + - + + - + + +
134 + - + + - + + +

　　 患者于肝移植术后25 dHBsAg、HBeAg和HBV-DNA转为阴性，第58 dHBsAg再次阳性，同时肝穿刺免疫组织化学检查：HBsAg、HBcAg染色呈阳性。第95 dHBeAg和HBV-DNA转为阳性。伴随HBsAg转为阳性，临床出现上腹部痉挛性疼痛，进食后恶心、呕吐及严重的腹泻，尤其以进油腻食物后显著。血液生化学检查：胆红素进行性升高，凝血酶原时间逐渐延长，天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)以及碱性磷酸酶(AKP)升高，持续一段时间后迅速下降，顽固性低蛋白血症，同时伴随一般状态的迅速恶化，终因多器官功能衰竭于术后140 d死亡。

　　二、方法：在B型超声引导下先后共进行5次肝脏穿刺，获得的肝组织常规固定石蜡包埋，切片经HE染色及HBsAb和HBcAb(由福州迈新公司提供)免疫组织化学染色(S-P法)，在光学显微镜下观察。

　　结　　果

　　供肝移植前的组织标本和移植后25、40 d的肝穿刺标本无异常所见，HBsAg和HBcAg免疫组织化学染色为阴性。术后58 d的肝穿刺标本可见到部分肝细胞气球样变性，大量肝细胞HBsAg和HBcAg染色阳性，Masson染色示汇管区周围出现纤维组织增生并向肝窦内伸延，肝细胞内和肝小管内有胆汁淤滞和胆栓形成。之后的两次肝穿刺结果，上述改变更加严重而广泛，气球样变性的肝细胞互相融合，甚至出现片状坏死，多数肝细胞内可见淤胆现象。免疫组织化学染色显示所有肝细胞HBsAg和HBcAg呈阳性。

　　讨　　论

　　FCH是肝移植的严重并发症之一，预后极差，通常在8周内因肝功能衰竭死亡［1］。Davies等［2］报道了23例肝移植后乙型肝炎复发的患者中有6例呈FCH的临床经过，术后平均生存时间是6.4个月。Benner等［1］报道4例的平均生存时间是6.6个月。FCH的临床特点是：通常发生在术后2～6个月以内，以胆红素、γ-GT升高和凝血酶原时间延长为先导，继之AST、ALT升高，白蛋白减少。在死亡前1～2周γ-GT、AST、ALT迅速下降，但胆红素仍持续升高，呈“酶胆分离”现象，同时一般状态迅速恶化。

　　FCH的组织学特征［2］主要表现为：(1)在较短时间内出现汇管区周围广泛的纤维化，可见不成熟的纤维组织沿肝窦伸延呈薄线状，静脉周围改变较轻，几乎所有的肝细胞呈HBsAg和HBcAg免疫反应阳性。而普通乙型肝炎后肝硬化的纤维组织增生和纤维化是一个慢性过程，静脉周围改变明显，只有部分肝细胞呈HBsAg和HBcAg免疫反应阳性。(2)胆汁淤滞，肝小管和肝细胞内明显淤胆，并可见胆栓形成。小胆管上皮可见增生，但增生的上皮细胞紧密聚集，见不到管腔形成，这一点可与慢性排斥反应相鉴别(后者以小胆管消失为特征)。(3)肝细胞的改变主要表现为较多异常增大的肝细胞呈灶状分布，可见不同程度的胆色素沉着、毛玻璃样变和嗜酸性小体。这与移植后供肝冷缺血损伤所致的弥漫性水样变性具有明显不同。此外，肝实质缺少单个核的细胞浸润以及无静脉内皮下炎，这与急性排斥反应也截然不同。肝移植后由于免疫抑制剂的应用，常伴有巨细胞病毒(CMV)性肝炎，其典型所见为：小叶内坏死肝细胞周围可见微脓肿或微肉芽肿，细胞核内或偶尔在细胞浆内可见嗜酸性CMV包含体，周围有一亮晕。这是FCH所没有的特征性改变。

　　此病例符合上述FCH的病理学特征，且有别于普通乙型肝炎后肝硬化、供肝冷缺血损伤、急慢性排斥反应和CMV感染的组织学所见。因此，认为此病例应诊断为FCH。

　　参考文献

　　［1］Benner kG, Lee RG, Keeffe EB, et al. Fibrosing cytolytic liver failure secondary to recurrent hepatitis B after liver transplantation. Gastroenterology, 1992,103:1307-1312.

　　［2］Davies SE, Portmann BC, O'Grady JG, et al. Hepatic histological findings after transplantation for chronic hepatitis B virus infection, including a unique pattern of fibrosing cholestatic hepatitis. Hepato-logy, 1991,13:150-157.